2015精准医学与脑血管病3

精准医学与脑血管疾病安阳市人民医院杨清成一、精准医学2015年1月20日，奥巴马在国情咨文演讲中提出“精准医学”（PrecisionMedicine）计划1.精准医学是医疗服务定制化的模式，使得医疗决策、实践和产品适合于特定的患者。“私人订制”。2.一个新时代的到来美国国立卫生研究院院长FrancisS.Collins博士和诺贝尔奖得主、美国国家癌症研究所所长HaroldVarmus在《新英格兰医学杂志》上联合撰文“ANewInitiativeonPrecisionMedicine”，宣告了“一个新的时代”的到来。临床实践方式的变迁：将由过去基于症状的直觉医学，到现在基于类型的循证医学，再到未来基于流程的精准医学。3.精准医学是基于组学、大数据和影像的医学。①组学包括现象组学、代谢组学、蛋白质组学、转录学、染色体组学等。是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，为患者量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。是一种基于病人“定制”的医疗模式，在这种模式下，医疗的决策、实施等都是针对每一个病人个体特征而制定的，疾病的诊断和治疗是在合理选择病人自己的遗传、分子或细胞学信息的基础上进行的。旨在通过数年的时间，完成一百万人的基因组测序，并将这些数据进行整合，打通从基因组数据到临床应用的道路。该计划包含的投资将加快在基因组层面对疾病的认识，并将最新最好的技术、知识和治疗方法提供给临床医生，使医生能够准确了解病因，针对性选择用药，既能避免不必要的浪费，也能减少相应副作用的产生。如果人们能够深刻了解自己的遗传和基因组学信息，那么对疾病的预测，特别是疾病易感性的预测将得以实现。首先，人们会被告知未来可能患有某些疾病，更好地进行预防；其次，一旦患有了某种疾病，其诊断将会非常容易；诊断后的用药，将针对个体对药物的敏感性而制定，每个病人将得到最合适的药，并在最佳剂量和最小副作用，以及最精准用药时间的前提下用药；对疾病的护理和预后的效果也将得到准确的评估和指导。短期目标为癌症找到更多更好的治疗手段长期目标为实现多种疾病的个体化治疗提供有价值的信息。在美国的高端人群，进行基因检测已经成为一种生活方式，并且出现了像美国影星安吉丽娜·朱莉这样的进行基因检测和预防性手术的案例。一般来说，传统医疗诊疗模式就是单一的科室对单一的疾病进行症状、体征、辅助检查，诊断治疗的一种模式。整合式医疗模式，具体表现在：关注疾病的全部，个体的全部。这一话题实际上在2000年开始就有了这样一个大体的构架，即从4P开始（预测predictive、预防preventive、参与participatory、个体化personalized），现在又加入了第5个P（精准precision），应该是在5P这个框架下进行的医疗。整合式医疗的形式主要有两种，一种是以病人为中心的整合模式，另一种是以疾病为中心的整合模式。美国的精准医疗主要是围绕着基因组、蛋白组等方面的检测，也就是围绕分子生物学的特性，针对个体化的病理特征进行治疗。而我们所关注的是系统化的，全过程、全要素、全局性的对医疗过程和临床实践进行优化。我们所指的精准医学是针对每一个病人的具体病情，正确选择并精确的应用适当的治疗方法.精准医学的最终目标是以最小化的医源性损害、最低化的医疗资源耗费去获得最大化的病患的效益。首次精准医疗战略专家会国家精准医疗战略专家委员会精准外科概念精准医学2015年3月召开2015年2月组成2006年提出本世纪初关注精准医疗在中国整体化治疗最终会落到精准医疗里面，病人的治疗不仅来自于临床，还来源于基本的生物学信息，如基因组的信息、影像学的信息，以及其他的一些生物学信息等，这样我们把一个个体的整体信息全面分析之后，就能做到精准的个体化治疗。基因、蛋白组学，高、大、上，前沿科学家？未看到，看到未做到②大数据大数据（巨量资料），指的是所涉及的资料量规模巨大到无法通过目前主流统计软件工具，在合理的时间内达到采集、管理、处理、统计，并整理成为帮助决策的信息。可见，“大”不是数据数量多，而是多维、新的数据采集方式，数据处理也采用全新的方式。③影像学对影像的认识，人们经历了从“有帮助”到“必要的”。利用影像，人们可以清楚地了解稳定血管和易损血管的特征。二、脑血管病的精准医疗计划1.脑血管病基因蛋白组学研究：组学研究的快速发展为解决脑血管病防控的“瓶颈”带来新契机。单纯基因组不足于解释疾病全貌，还需要从基因修饰(表观遗传组)、基因转录(转录组)、蛋白表达(蛋白组)、蛋白功能代谢(代谢组学)等多层面整体精准认识病因、探索病理生理机制、寻找最佳干预治疗方法。2.脑血管病多模影像研究：通过研究开发一站式、高度特异性和高时空分辨率的成像方法及相关软、硬件设备，精准定位、定性和定量脑血管责任病变和脑部病损，为精确制定脑血管病的个体化诊断、治疗和预防策略提供影像学依据。3.脑血管病神经连接组研究：欧美与我国相继启动的“脑计划（brainproject）”的其核心内容是脑连接组，探讨脑部不同区域以及神经细胞之间的连接，诠释人类脑功能和脑部疾病发生机制，为神经系统疾病的诊断和治疗提供基础。脑血管病的局部脑损伤可通过神经连接继发性全脑网络损害，影响疾病的转归。目前基于白质纤维连接的结构网络和基于功能连接的功能网络构建技术已成熟，可从网络规模上扩展对脑血管病后早期相关功能损害机制的理解。4.脑血管病分层疾病管理研究脑血管病精准医学研究的证据和相关理论知识必须与科学管理的理念、模式和技术相结合，实现精细分层脑血管病疾病管理，才能真正转换成有效降低脑血管病发病率和改善脑血管病预后的现实生产力。目前全球尚缺乏公认的安全、有效、节约的脑血管病精准医疗管理模式。危险因素：高血压、糖尿病动脉硬化病因发病机理分型(TOAST)精准(TOAST)病因／发病机制分型，将缺血性脑卒中分为：大动脉粥样硬化型、心源性栓塞型、小动脉闭塞型、其他明确病因型和不明原因型等五型。诊断：症状、体征——头颅CT——头颅MRI（DWI，PWI）——DSA——3D打印精准5.脑血管病大数据与大队列平台建设研究目前国内外开展的前瞻性队列研究覆盖人群和收集信息的维度较为局限，缺乏代表性，使得结论外推性较差。而我国临床资源丰富，全国三甲医院几乎均已采用电子病历。建立心脑血管病大数据平台，开展基于多维、多元数据合成分析技术的流行病学研究，不仅可以更为经济、高效、准确地获取疾病流行情况和变化趋势的信息，为政府决策提供科学依据，还可以大大促进信息的高效利用，推动数据共享，为精准医疗提供广阔的平台和强有力的支撑。精准病因的发病机制神经功能网络评价分层决策效果评价大数据采集/支持卒中精准医学模式三、精准医学模式在脑卒中的应用（一）.精准发病机制精准发病机制基因蛋白组研究卒中精准预警卒中精准诊断卒中精准干预多模影像学研究卒中精准预警卒中精准诊断卒中精准干预1.卒中精准预警：①.卒中新型危险因素前瞻性多组学队列研究。②.卒中早期预警的生物标记物研究。③.脑小血管病早期预警前瞻性队列研究④.建立中国人脑小血管病影像预警模型卒中高危人群筛查2.卒中精准诊断①.卒中精准分层诊断多组学登记研究②.基于组学信息的卒中病因分型与发病机制研究③.不同病因卒中诊断生物标记物的研究④.颅内外动脉狭窄生物标记物的研究⑤.遗传性卒中致病基因定位克隆与功能验证研究2.卒中精准诊断⑥.中国脑卒中新型疾病谱研究与数据库的建立⑦.卒中多模式影像队列研究⑧.开展卒中精准影像诊断策略研究⑨.探索斑块破裂机制分子影像研究脑卒中的早期准确诊断。3.卒中精准干预①.卒中干预效果多组学前瞻性队列研究②.中国卒中二级预防疗效组学数据库的建立③.组学指导卒中干预治疗新型临床随机对照研究④.遗传性卒中基因靶向治疗⑤.卒中蛋白转导治疗疗效与机制研究3.卒中精准干预⑥.颅内外动脉狭窄的数字化血流动力学研究⑦.开展影像学引导脑血管介入及外科干预研究⑧.开展基于影像学评估的临床试验研究⑨.开展卒中影像预测疾病预后研究脑卒中的有效治疗及预防。（二）.神经功能网络评价(神经连接组研究)1.卒中精准预警：基于神经网络功能的脑卒中并发症预警研究。2.卒中精准干预：①脑卒中后脑结构和功能网络继发性损害研究。②基于连接组的脑卒中认知障碍神经保护研究。（二）.神经功能网络评价(神经连接组研究)3.卒中精准康复/预后①脑卒中神经功能网络康复训练研究。②基于连接组的脑卒中预后研究。（三）.分层决策效果评价（分层疾病管理研究）1.卒中精准预警：①新型危险因素卒中早期精准分层预警体系的建立②开展卒中发病的多维度分层预警与干预效果研究2.卒中精准诊断①多维度精准病因分型新系统的建立②开展多维分层诊断临床实效比较研究③开展卒中并发症分层风险评价研究④卒中并发症分层预警评估体系建立（三）.分层决策效果评价（分层疾病管理研究）3.卒中精准干预①开展卒中精准二级预防模式的随机对照研究②开展计算机辅助卒中康复训练研究③探索远程指数辅助的家庭卒中康复研究④卒中精准决策的预后与其效益比较研究（四）.大数据采集/支持（大数据大队列建设）1.社区人群数据①开展社区人群大型前瞻性大队列②建立以社区（HER）为基础的人群健康信息库2.电子病例数据①开展电子病历系统数据交换标准研究②开展医疗信息大数据存储与共享平台研究（四）.大数据采集/支持（大数据大队列建设）3.多维数据集成①环境医保等多源多维大数据集成整合研究②大数据运行机制与隐私保护研究③大数据共享研究机制降低脑血管病的发病率，死亡率。确定风险人群，实现靶向预防（预防）实现疾病的早期诊断（诊断）优化治疗方案：精准施药。以最小医疗费用，得到最大医疗效益（治疗）脑血管病精准医学的总体目标1.精准治疗。现有大多数药物都是为“一般患者”设计，用药都是“一刀切”，其结果是，对有些患者有效而对另一些人无效。如：2014年3月19日，有美国夏威夷民众发起对制药企业市场行为的诉讼，起因是该企业隐瞒了心血管疾病药物“波立维”对该人群无效的信息，“波立维”在东亚和太平洋岛居民身体中代谢不足，因此无法起效，而企业隐瞒了这一信息，造成大量患者滥用该药物，增加了经济负担。四、精准医学的意义抗血小板聚集：阿司匹林——氯比格雷+阿司匹林——阿司匹林抵抗？氯比格雷体内代谢快慢？抗凝：检测快代谢、慢代谢决定华法令增减量时间1.氯吡格雷个体化治疗（PCI）前体药物氯吡格雷CYP2C19基因型与代谢表型*2*3*17代谢表型GGGGCCEM/RM(正常代谢)CTUM（超快代谢）TTUM（超快代谢）GACCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AGGGCCIM（中间代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）AAGGCCPM（慢代谢）CTIM（中间代谢）TTIM（中间代谢）GACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）AACCPM（慢代谢）CTPM（慢代谢）TTPM（慢代谢）我们可以根据CYP2C19的基因型将其代谢表型分为4类：超快代谢型UM快代谢型EM/RM中间代谢型IM慢代谢型PM其药动学反应被分为UMEMIMPM4种代谢型，无论氯吡格雷600、300还是75mg的不同剂量，活性代谢物和血小板抑制效应都呈剂量依赖性降低，越来越容易发生血栓GWAS将ADP刺激的氯吡格雷血小板聚集反应定位CYP2C19所在的基因簇CYP2C19*2携带者同非携带者相比心血管病1年病死率增加HR=2.42倍（95%CI1.18-4.99)氯吡格雷1997年美国批准上市2006年报道CYP2C18*2抗血小板功能降低；2009年起失功能等位基因副反应开始报道,如CYP2C19*2型年轻人心梗用药者心血管病终点事件风险增加到3.69倍；支架术后1月内再狭窄率增加，CYP2