2015肺癌脑转移综合治疗临床试验及总结.

2015肺癌脑转移综合治疗临床试验及总结du小阅概述脑转移瘤是成人颅内肿瘤最常见的肿瘤发病率比原发肿瘤高10倍中枢神经系统以外的肿瘤发生播散，累及脑组织，形成转移概述20~40%出现脑转移肺癌18~64%、乳癌2~21%、黑色素瘤3~16%、肾癌7%、结肠癌2~11%等多种因素导致脑转移发病率↑1.诊断技术提高2.系统化疗后生存率提高概述肺癌发病率↑肺癌脑转移↑脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。概述肺癌脑转移-出现在肺癌原发灶发现之前-肺癌原发灶同时发现-发现之后近来报道，约81%的肺癌脑转移发生在肺癌诊断后，其中位数为17个月概述非小细胞肺癌脑转移的发生率约20-40%，高到低：腺癌〉大细胞未分化癌〉鳞癌肺小细胞未分化癌首次就诊，脑转移发生率10%，诊疗过程中为40-50%，存活2年以上的患者脑转移达80%。概况脑转移自然病程1-2个月；单纯化疗为2.5-3个月,全脑照射4-6月脑转移是原发瘤治疗失败的常见原因。脑转移途径和部位最常见途径-动脉循环的血源性转移。脑内灰白质交界以下区域血管管径变细，狭窄的血管内血流变慢，易形成瘤栓，该处是发生脑转移瘤的最常见部位。脑转移瘤的分布与其重量（及血流量）有关，约80%的脑转移位于大脑半球，15%在小脑，5%在脑干。脑转移途径和部位脑转移可单发也可多发单发脑转移：单个病灶、其他部位无转移肺癌脑转移则以多发常见CT：单发多见约53%，多发47%MRI：单发脑转移仅占25~33%而多发为66~75%，建议增强扫描临床表现2/3有神经症状先于肺癌出现同时出现肺癌后出现原发瘤患者有新的神经症状，高度怀疑临床表现无特异性渐进或急性发病四大症状：头疼（50%）、局灶性肌无力（20%-40%）、认知障碍（1/3）、癫痫（10%首发，40%）其次：步态、言语、视力障碍等诊断肿瘤病史及单发或多发脑部病灶手段-强化MRI。优于强化CT及平扫MRI,增强MRI平扫MRI,CT20%↑强化MRI后仍有疑问-活检是唯一可靠手段诊断影像表现：灰白质交界处病变，边界不规则，肿瘤较小伴大片水肿MRI:T1像显示低于正常脑组织信号T2加权像显示水肿，表现高信号小于5mm病变，位于颞叶或在皮质和皮层下区域或与较大病灶相邻诊断鉴别诊断原发脑肿瘤（良或恶性）脑脓肿脑梗塞或脑出血增强MRI鉴别T1WT2WedematumorFLAIRC+T1WMM??T1WC+T1W治疗手术治疗立体定向放疗全脑放射治疗化学治疗同步放化疗的应用手术治疗考虑病人PS、病理分类、转移瘤的位置与数量最适当的治疗手段仍有争议单纯全脑照射和手术加全脑照射比较手术治疗原发瘤-影响术后生存的重要因素70%-全身恶化而非中枢系统术前检查-CT，ECT，Marker。手术治疗手术适应症:原发灶已得到控制，颅内为单发转移灶，全身状态尚好及年轻患者（KPS≥70）。预计生存›4个月。手术治疗选择：肿瘤位于手术可切除的部位单个转移瘤不宜手术：脑深部及重要功能区如丘脑、基底节、脑干等手术治疗疗效较明确.疗效:生存期10-14月手术治疗脑转移瘤预后分级标准（recursivepartitioninganalysisRPA）RPAI级：≤65岁，KPS≥70，原发灶控制，无颅外M;RPAII级：原发灶控制不理想，有颅外M或KPS70等不符I，III条件RPAIII级：KPS70手术治疗合并WBRT杀灭手术部位残存癌细胞其它微小转移灶延长生命作者病历数单纯放疗(周数)手术合并放疗(周数)Patchelletal481540Vechtetal652643Mintzetal842724表一单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的随机研究（中位生存期）表二单发脑转移的单纯放疗与放疗+手术的非随机研究（中位生存期）作者病例数单纯放疗(周数)手术+放疗(周数)Famelletal813645Sauseetal802967Smalleyetal121（完全切除）3668Smalleyetal28(不完全切除)1357手术治疗单发脑转移灶的单纯全脑照射和手术加全脑照射的随机分组研究，对生存率、中枢神经系统的控制率、肿瘤进展的类型及生存质量的比较，结果显示后者明显优于前者。手术治疗一组回顾性研究结果:术后观察组与术后放疗组比较:两者的复发率分别为:85%与21%.中位生存期分别为11.5与21月.JCO19:2074-2083,2001authervarialWBRTWBRT+SurgP-valuePatchell,etaln2325MS,wk15400.01Lengthoffunctionalindependence,wk8380.005CNSdeathrate,%50290.26Localrecurrenceatinitialsite,%52200.02Vecht,etalN3132MS,wk26430.04Lengthoffunctionalindependence,wk15330.06CNSdeathrate,%3335Localrecurrenceatinitialsite,%NRNRMS,mediansurvival;NR,notreported;WBRT,wholebrainradiationtherapyTable,WBRTwithorwithoutsurgery:randomizedtrials立体定向治疗技术—采用立体照射技术，确定一个很小的三维颅内靶体积，给予高剂量照射，其特点是靶区边缘剂量迅速下降。单次治疗：立体定向外科（SRS）分次治疗：立体放射治疗（SRT）立体定向治疗SRS：病变剂量高，靶周正常组织受累很小，达到高剂量集中杀灭肿瘤的效果，肿瘤细胞对射线的抗拒已不能影响疗效立体定向治疗体积较大或分次治疗分次放射生物效应（1）肿瘤组织乏氧细胞再氧合。（2）小剂量分次放射利于↓晚反应组织损伤（周边组织），早反应组织Tumor给予大剂量。近年来脑转移治疗最突出进展FIGURE1.Anaxial,T1-weightedMRimagewithdouble-dosegadolinium-basedcontrastisillustratedthroughametastasisinapatientwithnonsmallcelllungcancer.Thesize,demarcation,andlocationofthismetastasismakeitideallysuitedforradiosurgery.FIGURE.T1weightedwithcontrast(A)andT2axial(B)MRimagesofthesamepatientwithmetastaticnonsmallcelllungcancernow12monthsafterradiosurgery.Thepatienthashadamarkeddecreaseintumorsize(A)andhasminimalcerebraledemaassociatedwiththetumorlocation(B).立体定向治疗适应证（1）无颅外病变，年纪较轻，单发脑转移（孤立、较小、球形、外形较规则的病灶），直径20mm~35mm。（2）单发脑m,或m灶较小,少于2-3个。（3）拒绝手术或手术难度大立体定向治疗不宜SRS：A病灶位敏感或重要结构，如视神经、视交叉、5mm。B急性出血，边界不清。C病变严重水肿，伴颅高压。D有囊性变E原发未控的多发脑转移立体定向治疗总疗效:局部控制率73-98%Flickinger等(94年):剂量17.5Gy,局控率85%Shiau等:剂量≥18Gy,1年局控77-90%立体定向治疗尸检多发脑转移发生率高单一病灶,应视为有多发微小灶放射外科+全脑照射:局控率↑多发脑转移灶潜在复发合并WBRT的理由立体定向治疗立体定向放疗和全脑照射的联合应用仍在进一步研究中Kondziolka等及Pirzkall等认为SRS的剂量应达15或16Gy后，联合全脑放射,1ys60-80%立体定向治疗70例单发脑转移，WBRT，SRS，WBRT+SRS，3组结果：SRSandWBRT+SRS比WBRT生存期长。WBRT+SRS比WBRTnewm时间间隔延长INTJCancer，2000，90（1）authorLocalcontrol%Mediansurvival%receivingWBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgSchoggl958312910010067/6766/66bindal61927.516.4716631/NR62/NRO’Neil1004256%(1y)62%(1y)968223/2374/74Patchell,1990801010025/25Patchell,1998901249/49NoordijkNR1010032/32Tabl.ComparisonofsurvivalandlocalcontrolusingSurgversusSRSinselecttrials(1)authorLocalcontrol%Mediansurvival%receivingWBRTPatients/metastasses,nSRSSurgSRSSurgSRSSurgSRSSurgMintzNR610041/41Joseph94783120/180Kondziolka921110013/NRAlexander899.4100248/421Flickinger851156116/116Andrews82(1y)6.510075/NRTabl.ComparisonofsurvivalandlocalcontrolusingSurgversusSRSinselecttrials(2)varialWBRTWBRT+SRSPvalueMS,mo6.55.70.13MSsinglemetastasis,mo4.96.50.04MSRPAclassI,mo9.611.60.0001MSsquamousorNSCLChistory,mo3.95.90.01StableKPSat6mo,%27430.03rateofneurologicdeath,%3128NSLocalcontroloftreatedlesionsat1y,%71820.01Grade3acutetoxicity,%02NSGrade4acutetoxicity,%01NSGrade3latetoxicity,%23NSGrade4latetoxicity,%13NSTable.ResultsoftheRTOG95-08randomizedtrialofWBRTorwithoutSRSinpatientwith1to3brainmetastasesauthornMediansurvival,moLocalcontrol,%WBRTyesNoyesNoyesNoChidel,200058786.410.5+8052(2y)+Sneed,20023012688.68.2NRNRSneed,1999436211.111.37971(1y)Pirzkall781585.592Chitapanarux041NA10NA76NA:notapplicable;NR:notreported;+:p0.05Table.SRSwithorwithoutWBRTauthorIntracranialcontrol%Elsewherebrainrecurrence%Requiredsalvagetherapy%RequiredWBRTforsalvage%WBRTyesNoyesNoyesNonoChidel,200060(2y)34+(2y)2652+NRNRNRSneed