2015辅助生殖促排卵药物治疗专家共识

2015辅助生殖促排卵药物治疗专家共识(全文）作者：乔杰,马彩虹,刘嘉茵,马翔,李尚为,杨业洲,张波,腊晓琳,王晓红,朱依敏,陈子江,周从容,徐艳文,张松英,孙赟,章汉旺,艾继辉,孙莹璞,胡琳莉,李,蓉,盛燕,林戈,武学清,刘平来源：《生殖与避孕》作者单位：北京大学第三医院（乔杰，马彩虹，李蓉，刘平）；南京医科大学第一附属医院（刘嘉茵）；江苏省妇幼保健院（马翔）；四川大学华西第二医院（李尚为）；华西妇产儿童医院（杨业洲）；广西省妇幼保健院（张波）；新疆医科大学第一附属医院（腊晓琳）；第四军医大学唐都医院（王晓红）；浙江大学医学院附属妇产科医院（朱依敏）；山东大学附属生殖医院（陈子江，盛燕）；贵阳医学院附属医院（周从容）；中山大学附属第一医院（徐艳文）；邵逸夫医院（张松英）；上海交通大学附属仁济医院（孙赟）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（章汉旺，艾继辉）；郑州大学第一附属医院（孙莹璞，胡琳莉）；中南大学生殖与干细胞工程研究所（林戈）；山西省妇幼保健院生殖医学中心（武学清）【摘要】辅助生殖技术(ART)的重要内容之一是促排卵治疗，其应用改善了临床妊娠率，但多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征(OHSS)等并发症发生几率较高。促排卵最常用药物为克罗米芬(CC)、芳香化酶抑制剂、促性腺激素（Gn)类和促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)，包括激动剂(GnRH-a)和拮抗剂(GnRH-A)近年来的应用也逐渐增加。各种药物有不同的适应证、禁忌证和用药方案，另外还可使用其他促排卵辅助药物，如口服避孕药（OC）、二甲双胍、多巴胺受体激动剂等，这些促排卵治疗效果可通过常用的疗效评估指标及计算方法来统计。中华医学会生殖医学分会部分专家结合近年来国内、外相关领域研究进展及临床应用，对促排卵药物在ART中的应用达成共识，以指导规范的临床应用。关键词：辅助生殖技术(ART)；促排卵；促性腺激素(Gn)；促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)；促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-A)1、辅助生殖促排卵药物治疗的目标辅助生殖技术(assistedreproductivetechnology，ART)的重要内容之一是诱导排卵（ovulationinduction，OI)和控制性卵巢刺激(controlledovarianstimulation，COS)，OI指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。COS指以药物手段在可控范围内诱发多卵泡发育和成熟，其应用对象多有正常排卵功能。最常用的OI药物为克罗米芬(clomiphenecitrate，CC)，芳香化酶抑制剂近年来应用也逐渐增加。最早期的体外受精一胚胎移植（invitrofertilizationandembryotransfer，IVF-ET)技术在自然周期进行，获卵少，可供移植的胚胎少，成功率很低。COS技术极人地改变了这种局面，对提高IVF-ET成功率和促进ART衍生技术的发展发挥了重要作用。卵巢过度刺激综合征(ovarianhyperstimulationsyndrome，OHSS)和多胎妊娠(multifetalpregnancy)是COS常见并发症。如何合理、适度地应用促排卵药物，制定标准监测评价指标，越来越成为生殖医生临床实践中需要重点考虑的问题。中华医学会生殖医学分会专家组初拟此促排卵治疗共识，以期为临床生殖医学工作者提供更佳的操作依据。2适应证及禁忌证2．1OI适应证和禁忌证2．1．1适应证①有生育要求但持续性无排卵和稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征(PCOS)及下丘脑性排卵障碍；②黄体功能不足；③因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产；④其它，如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。2．1．2慎用于以下情况①卵巢早衰(POF)或卵巢促性腺激素抵抗综合征；②急件盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；③盆腔炎性疾病后遗症造成双侧输卵管阻塞；④先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；⑤对促排卵药物过敏或不能耐受者；⑥男方无精子症，暂无供精标本可提供者；⑦其它，如男方重度少弱精子症、性质不明的卵巢囊肿、肿痛和其他雌激素依赖性恶性肿瘤患者(如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌等）等情况。2．2COS的适应证和禁忌证COS过程涉及非生理剂量的促性腺激素(gonadotropin，Gn）运用及超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应当严格掌握适应证与禁忌症．以获得适宜的卵巢反应及较少的近、远期并发症。2．2．1适应证需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者。2．2．2慎用于以下情况①原发或继发性卵巢功能衰竭；②原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；③已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤：④血栓栓塞史或血栓形成倾向；⑤对超促排卵药物过敏或不能耐受。2．2．3禁用于以下情况①有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播疾病；②具有吸毒等严重不良嗜好；③接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；④子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。3药物的分类及其药理作用3．1抗雌激素类——CCCC主要成分为枸橼酸氯米芬，CC是一种三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂是由约38％顺式异构体(zuclomiphere，珠式CC)和约62％反式异构体(enclomiphee，恩式CC)组成。恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而珠式CC则是完全的抗雌激素效应，珠式CC诱导排卵的效果比思式高5倍。CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5～7d。CC对雌激素有弱的激动与强的拮抗双重作用，首先拮抗占优势．通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素的负反馈，促使黄体生成激素(LH)与促卵泡生成激素(FSH)的分泌增加，刺激卵泡生长，卵泡成熟后，雌激素的释放量增加，通过正反馈激发排卵前Gn的释放达峰值，于是排卵。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。服药当日，CC抗雌激素效应表现为潮热，3～5d后表现为宫颈黏液和内膜改变，同时也可影响了宫内膜厚度。当CC与雌激素一同使用时，可减弱其对子宫内膜厚度的影响。3．2芳香化酶抑制剂来曲唑(LE)口服后可完全被吸收，平均终末半衰期人约为45h(范围30～60h)，主要在肝脏代谢。在临床应用中，LE的耐受性好，主要的副作用为胃肠道反应，其他副作用包括潮热红、头痛和背痛。LE促排卵机制目前尚不十分明确，推测可能分为以下2个方面：阻断雌激素的产生，降低机体雌激素水甲．可解除雌激素对下丘脑—垂体—性腺轴的负反馈抑制作用，导致Gn的分泌增加而促进卵泡发育；在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导敛雄激素存卵泡内积聚，从而增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素的蓄积可刺激胰岛素村生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-I系统提高卵巢对激素的反应性。3．3Gn类Gn类药物分为2大类：天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括①从绝经妇女尿中提取的的Gn，如人绝经促性腺激素(hMG)、尿源件人卵泡刺激素(uFSH)；②从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素(uhCG)，基因重组Gn包括重组FSH(rFSH)、重组促黄体生成素(rLH)和重组hCG(rhCG)。rFSH分为α和β2种，均为运用基因工程技术将编码FSH的基因导入到中国仓鼠卵巢细胞，通过制备得到生化纯度超过99％的FSH制剂，平均比活性均可达到13000IU／mg。有粉针剂和水针剂2种剂型，水针剂的不良反应轻微，可以在更短的时间有更高效的刺激排卵效能。可促进性腺功能障碍(卵巢功能衰竭除外)妇女卵巢卵泡的生长，并可用于ART促使多个卵泡发育。rFSHα皮下给药后，绝对生物利用度约为70％。多次给药后，在3～4d内蓄积3倍达到稳态。rFSHβ肌肉注射或皮下注射后，达峰时间为12h，半衰期约40h，绝对生物利用度约77％。重复给药后，FSH的血药浓度比单次用药约高1.5～2.5倍。rLH(rLHα）为白色冻干粉或无色澄清的注射用溶剂，每支含LH75IU。其主要药理作用为与卵泡膜细胞膜上LH／hCG受体结合，刺激其分泌雄激素，为颗粒细胞合成雌激素提供底物，以支持FSH诱导的卵泡发育；在卵泡发育末期，高水平的LH启动黄体形成并且排卵。150IU剂量皮下注射时，在无内源性LH的干扰下，其药物血浆峰值浓度（Cmax）为1.1IU／L，绝对生物利用度约为60％。hMG含有等量的FSH和LH，有国产hMG和进口高纯度uhMG2种。为白色或类白色冻干块状物或粉末注射剂，以FSH效价计，每支含FSH75IU。国产hMG在我国已应用多年，可独立作为促排卵治疗用药。进口高纯度uhMG，纯度95％，其LH活性较非hCG驱动的LH活性其有更长的半衰期和更高的生物活性。hCG分uhCG和rhCG2类，uhCG为白色或类白包冻干块状物或粉末注射剂，剂型为每支5000IU、2000IU、1000IU和500IU；rhCG为水针剂，每支为250μg，注射rhCG250μg与注射uhCG5000IU和10000IU对诱导卵泡成熟和早期黄体化具有等效作用。uhcG：血药浓度达峰时间约12h，120h后降至稳定的低浓度，给药32～36h内发生排卵。rhCG：中国妇女单剂量皮下注射250μg，Cmax为380.89±177.63IU／L．药物达峰时（Tmax)为27.57±11.98h，分布半衰期(T1/2a)为19.39±9.18h，消除半衰期(T1/2b)为77.26±45.17h，曲线下面积(AUC)为每小时48536.61±30861.00IU／L。3．4促性腺激素释放激素类似物促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)根据其与受体的不同作用方式，可分为GnRH激动剂(GnRHagonist，GnRH-a)及GnRH拮抗剂(GnRHantagonist，GnRH-A)。3.4.1GnRH-a天然的GnRH为十肽，可迅速被酶切激活，血浆半衰期很短。GnRH-a通过酶切位点的结构改变提高受体的活性并延长半衰期。切除第10位甘氨酸后，其生物效应下降90％，将乙基胺结合至第9位脯氨酸，恢复活性；或通过替代C端第10位甘氨酸增强GnRH的生物效应。并通过用D—氨基酸替代第6位甘氨酸来增强耐酶解能力，使GnRH-a具有更好的稳定性，且亲酯性增大，与血浆蛋白的结合力提高，可能减少肾脏对其的排泄，导致更长的半衰期。GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放(flareup)，在首次给药的12h内．血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。若GnRH-a持续使用，则垂体细胞表面可结合的GnRH受体减少，对进一步GnRH-a刺激不敏感，即所谓降调节作用(downregulation)，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降，用药7～14d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作为临床应用的基础。停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。GnRH-a有短效制剂和长效制剂，短效制剂为每日使用，而长效制剂有1、3、4、6和12个月使用1次之分。在健康志愿者中，曲普瑞林皮下注射100μg可以迅速被机体吸收。Tmax=0.63±0.26h，Cmax=1.85±0.23μg／L；经过3～4h的分布期之后，生物半衰期为7.6±1.6h。曲普端林由肝、肾共同清除。3.4.2GnRH-AGnRH-A是将天然GnRH的十肽的第1、第2、第3、第6和第10位以不同的氨基酸和酰胺取代原来氨基酸的结构。它与垂体GnRH受体竞争性结合，抑制垂体Gn的释放，起效快、作用时间短，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，发挥线性药代动力学。一项包括45个随机对照试验(RCT)共7511名妇女的Meta分析指出，GnRH-A方案和GnRH-a长方案二者在妊娠率和活产率方面无明显统计学差异，但使用GnRH-A