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天津大学硕士学位论文生物大分子分形维数的计算及酶的分形反应动力学模拟姓名：张雨薇申请学位级别：硕士专业：化学工程指导教师：齐崴20070601生物大分子分形维数的计算及酶的分形反应动力学模拟作者：张雨薇学位授予单位：天津大学相似文献(10条)1.学位论文管清梅原子-键电负性均衡融合进分子力学—应用于蛋白质体系的力场模型与分子动力学模拟2007蛋白质是组织细胞中含量最丰富、功能最多样化的生物大分子，一个细胞可能含有10万多种蛋白质，每种蛋白质具有各自不同的功能。核酸是生物的遗传信息载体，它们功能的实现要依赖于蛋白质。蛋白质功能的多样性是由其复杂的分子结构所决定的，结构的多样性保证了功能的多样性。只有深入地了解蛋白质的结构，才能真正地理解蛋白质的功能及其分子作用机理。所以，对蛋白质的研究一直是众多理论和实验研究的热点课题之一。理论上，虽然abinitio计算能够预测分子间的相互作用，但对于多原子体系，计算是非常耗时的，研究的体系和内容受到相当大的限制。发展准确的、计算上易于实现的力场方法就成为弥补量子力学这一局限必不可少的工具。与量子力学相比较，分子力学简单得多，而且能够快速得到分子的各种性质。分子力学方法常被应用于团簇体系、溶液体系和生化大分子等的研究。尽管现代分子力场方法能够在实验的误差范围内正确地预测分子体系的结构、能量和振动频率等性质，但很多力场也有一定的局限。固定电荷力场是利用固定点电荷或是固定偶极矩计算静电相互作用，不能正确地反映电子密度对体系结构和周围环境的依赖关系。因而目前人们在不断寻求和发展新方法，应用于探讨和预测多分子体系的性质和功能，使电子密度能够体现静电环境的改变。密度泛函理论直接将电子密度作为基本变量，指出电子密度决定了体系的一切性质，为模拟包括环境变化的电子密度提供了一个直接而且极具潜力的理论框架。但是传统的从头算密度泛函方法计算量仍很大，难以直接应用于大分子或复杂的多分子体系。密度泛函理论下的电负性均衡方法在处理上述问题时有很大的优势。已有的电负性均衡方法多是将分子划分到原子尺度，进而确定原子电荷、分析化学键形成过程中的电荷转移、确定分子模拟中的动力学电荷等。Yang等人提出和发展的原子-键电负性均衡方法(ABEEM)，清晰地考虑了化学键和孤对电子区域的电荷，正确直观地预测了许多生物大分子体系中电荷的极化，并且这个方法简捷明了、易于程序化。最近，基于原子-键电负性均衡方法融合进分子力场，Yang等人又发展了ABEEM/MM非刚体浮动电荷势能模型，并将其成功地应用于纯水体系、离子水体系、有机和多肽分子的构象以及水溶液中大空穴氢键网络幻数的研究中。本论文继续探讨原子-键电负性均衡方法融合进分子力学(ABEEM/MM)的模型和方法，将其进一步应用于过渡金属钴离子水分子团簇，钴离子水溶液及其盐溶液中；并且对Na+与K+离子在18-crown-6冠醚水溶液中的离子选择性进行了详细研究；另外，建立新的应用于蛋白质体系的力场模型，编制和调试有关程序，并将建立的蛋白质力场势函数应用到生物大分子(Crambin，BPT1和Trypsin)的动力学模拟中，获得了各种重要性质；进而，将该模型拓展到大的蛋白质分子胰蛋白酶体系当中，获得trypsin-ligand体系的各种结构性质，并获得胰蛋白酶与其抑制剂作用界面上各原子准确的电荷分布。最后，对胰蛋白酶与其抑制剂的分子对接过程进行了初步地探讨。其主要内容如下：(1)应用ABEEM/MM力场研究过渡金属钴离子水分子团簇和钴离子水溶液及其盐溶液的性质。对于水合体系Co2+/3+(H2O)3-6，确定了金属离子-水分子相互作用势的参数，从而拟合得到实验和从头计算的结果。将参数化的势能函数应用于过渡金属钴离子水分子团簇，计算了各种性质，包括优化的几何结构、ABEEM电荷、结合能等。进一步在钴离子水溶液的分子动力学模拟中检测这套参数。我们仔细地分析了ABEEM/MM-MD模拟室温下金属钴离子Co2+/3+水溶液以及不同浓度的三氯化钴(CoCl3)水溶液。模拟计算的结果主要包括：静态性质：径向分布函数、角度分布函数、水分子结构、每个水分子的平均氢键数目、电荷分布；动力学性质：离子的扩散系数、水分子的振动光谱等；热力学性质：离子的溶剂化能等。对于不同浓度的三氯化钴(CoCl3)水溶液得到的各个溶液的密度与实验值有较好的符合。这证明组合ABEEM/MM-MD为研讨过渡金属钴离子水溶液以及盐溶液的性质提供了强有力的工具。(2)建立新的冠醚-碱金属离子-水分子相互作用势，应用ABEEM/MM-MD模拟计算18-crown-6冠醚水溶液对碱金属Na+，K+的离子选择性。基于ABEEM/MM，已经构建了金属离子-水分子间的相互作用势，卤素离子-水分子间的相互作用势，以及盐溶液中离子-离子间的相互作用势。这里我们新构建了18-crown-6ether的势能函数包括键长的伸缩振动项和键角的弯曲振动项，二者均采用谐振子势能函数；二面角的扭曲振动项；vanderWaals相互作用项，以及静电相互作用项(用ABEEM电荷来计算)，如下式所示：而溶液中的阴阳离子与18-crown-6ether分子之间只存在非键的相互作用，即范德华相互作用和静电相互作用项。我们用约束的分子动力学模拟Na+/18-crown-6ether:Cl-水溶液和K+/18-crown-6ether:Cl-水溶液，研究钠、钾离子在18-crown-6ether水溶液中的离子选择性。讨论了M+/18-crown-6ether:Cl-(M=Na,K)在水溶液中的平均力势，以及其水溶液的一些结构特点。(3)建立应用于蛋白质体系的ABEEM/MM势能函数，并对蛋白质Crambin，BPTI和Trypsin进行分子动力学模拟研究。在ABEEM/MM浮动电荷力场中，应用于蛋白质体系的势能函数为：上式中的Eb、Eθ、Etours、Evdw和Eelex分别表示键长的伸缩振动势能、键角的弯曲振动势能、二面角的扭曲振动势能、范德华和静电相互作用势能。其中，静电相互作用势能Eelec是利用ABEEM方法计算的电荷分布来计算MM中的静电相互作用部分。利用该力场，对实际的蛋白质Crambin，BPTI和Trypsin进行了298K的分子动力学模拟。对于不含有结构水的这三种蛋白质模拟计算得到的各类原子位置(包括Cα原子、骨架原子(C,Cα,N,O)、重原子以及侧链原子)、键长、键角、二面角值以及回旋半径与实验得到的晶体结构数据和CHARMM力场的模拟结果都符合得很好。并且，在含有结构水的蛋白质的模拟结果中，各种均方根偏差都明显小于不含结构水的模拟结果。同时，我们对比研究了胰蛋白酶trypsin活性区域形成氢键的各原子的电荷分布。应用ABEEM/MM力场计算得到的各原子的部分电荷与从头算的结果具有很好的一致性，并且充分合理地体现了蛋白质中由于氢键而产生的静电极化。研究表明，蛋白质中的结构水对于维持蛋白质三维结构的稳定起着非常重要的作用，尤其是对于暴露在外部的侧链的构象以及二级结构末端的稳定性起着决定性的作用；并且这些结构水分子对于蛋白质中氢键的形成具有积极的作用，它们常常是形成蛋白质氢键网络的一部分，从而使蛋白质更加稳定。这些结果表明，ABEEM/MM力场为进一步探索和模拟蛋白质提供了一个非常有力的工具。(4)应用ABEEM/MM浮动电荷力场对蛋白质BPTI水溶液的分子动力学模拟研究。生物体中的各种生命活动都与水溶液是密不可分的，水分子可以兼任氢供体和氢受体，并且游离水和结合水都可以与蛋白质表面的一些基团形成氢键，使蛋白质分子在水溶液中比较稳定，并关系到蛋白质的生物活性。这里我们利用ABEEM/MM模型对蛋白质BPTI分子的水溶液进行了动力学模拟，计算得到的径向分布函数结果表明，该模型很好地体现了溶质蛋白质分子和其周围溶剂水分子之间的静电极化。(5)应用ABEEM/MM浮动电荷模型对胰蛋白酶与其抑制剂的复合物trypsin/inhibitor的理论研究。应用该力场我们对胰蛋白酶与其抑制剂的七种复合物进行了细致的研究，计算得到的原子位置、键长、键角和二面角值与实验X-ray得到的晶体结构数据符合得很好。更为重要的是应用ABEEM/MM浮动电荷力场模拟得到的胰蛋白酶与其抑制剂复合物中各种类型的氢键距离都与实验晶体结构具有很好的一致性；并且ABEEM/MM方法能够准确计算蛋白质与其抑制剂随构象不断改变的部分电荷，准确反映了胰蛋白酶与其抑制剂之间的氢键以及静电相互作用，合理体现了蛋白质中存在的静电极化，为进一步利用ABEEM/MM浮动电荷力场对该体系的分子对接研究奠定了坚实的基础。(6)首次应用ABEEM/MM模型对胰蛋白酶与其抑制剂的分子对接过程进行了初步探讨和研究。结果表明，对接得到的复合物结梅与实验晶体结构相差不大，对于其它的衡量对接好坏的判别标准正在进一步的探讨当中。总之，基于ABEEM/MM建立的适应于蛋白质生物大分子的作用势的建立和应用，为分子力场的发展注入了新的活力；该模型经过进一步的完善后，我们坚信它必将在更复杂的水溶液中的化学反应、分子识别以及溶液中药物分子的活性和酶催化反应机理研究等重要领域中发挥作用。此外，在本文的最后一章，根据分子内禀特征轮廓(MICC)理论模型，对反应CH4+H→CH3+H2进行了系统的研究：用精密从头计算方法，讨论了该反应的反应机理，研究了氢转移反应的能量和结构等性质，并分析了反应过程中分子的动态变化；利用MELD精密从头计算程序，并结合自编程序，计算了在IRC反应路径上所取的各个几何构型中，分子中一个电子所受到的作用势(PAEM)，并依据分子内禀特征轮廓理论，分析了反应过程中分子中的一个电子所受到作用势以及分子的内禀特征轮廓的动态变化，为反应中化学键的形成和断裂过程提供了直观和定量的新认识，也为进一步探索开辟了新的道路。2.学位论文马国正喹诺酮药物与生物大分子相互作用的计算化学研究2006本论文主要围绕喹诺酮药物与生物大分子如蛋白质和核酸的相互作用来展开研究。论文主要包括三个部分：第一部分，药物与生物大分子相互作用中的一种常见作用力-阳离子-π作用的量子化学理论研究；第二部分，喹诺酮药物与人血清白蛋白和DNA的相互作用、结合机理研究；第三部分，芳香二脒化合物与DNlA小沟结合的分子动力学模拟及热力学自由能计算研究。现概述如下：对生物体系中的阳离子-π作用的理论研究，我们以锂离子为探针，对一系列简单的芳香杂环化合物与锂离子形成的复合物进行了量子化学计算。通过复合物中锂离子距芳环中心的距离、NPA电荷转移数、结合能以及静电势等信息，探讨了阳离子-π作用的特点和本质。并且，采用结合能和芳环体系表面静电势的计算解释了阳离子-π作用与阳离子-杂原子作用的竞争。为了进一步探讨阳离子-π作用结合能和静电势的关系，采用MP2/6-311+G**，B3LYP/6-31G**以及HF/6-31G*方法计算了芳环单体中心上方172pm处一个点的静电势并对复合物未经校正的结合能作图，发现有很好的线性相关，相关系数R'20.9412，说明阳离子-π作用和芳环体系的表面静电势密切相关。同时表明，利用HF/6-31G*方法提供的静电势对于结合能的线性相关模型，提供了一种定量预测较大和较复杂体系中阳离子-π作用结合能大小的方法。对喹诺酮药物与蛋白质相互作用的研究，采用以甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白相互作用为体系进行研究。本论文以实验结合计算的方法研究了该体系，荧光法测得甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白形成一种类型的复合物，结合常数为1.7×10'5L·mol'-1，有1.05个平均结合位点；微量热法测得该药物-蛋白结合过程中焓变为1.03kJ．mol'-1，熵变为101.28J·K'-1·mol'-1，反应为熵驱动。用分子对接的方法预测了甲磺酸培氟沙星与人血清白蛋白的结合模式，计算表明，甲磺酸培氟沙星可结合在人血清白蛋白的两个药物结合位点，疏水作用即熵效应在药物与蛋白的结合中起重要作用，预测结合自由能和实验值基本一致。通过D