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1第3章外源化合物在体内的生物转运与转化山东大学毒理学研究所2机体对化学物质的处置可以简单地分成相互有关的吸收、分布、代谢及排泄四个过程，即ADME过程，A：absorption;D:distribution;M:metabolism;E:excretion。其中:化学物质在体内的吸收、分布和排泄过程，称为生物转运；化学物质在体内的代谢过程，称为生物转化。3主要内容第1节生物膜和生物转运第2节吸收第3节分布第4节排泄第5节毒物的代谢转化4第一节生物膜和生物转运外源性化学物的生物转运过程（吸收、分布、排泄）是通过生物膜屏障的过程。生物膜包括细胞膜（质膜）和细胞器膜的总称。5生物膜组成脂质:磷脂双分子层糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构：液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动的场所内外环境物质交换的屏障生物膜的结构6生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis)胞吐(exocytosis)生物转运的主要方式7一、简单扩散1、简单扩散的概念:外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即中止。2.简单扩散的特点：不需要消耗能量，不需要载体，不受饱合限限速与竞争性抑制的影响。83、简单扩散能够进行的条件：①膜两侧存在浓度梯度。如O2由肺泡进入血液和CO2由血液进入肺泡细胞。②外源化合物有脂溶性。外源化合物的脂溶性可以脂水分配系数来表示，即当一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。一般来说，脂水分配系数越大，越容易透过生物膜而进行扩散。③外源化学是非解离状态。解离型，极性大，脂溶性小，不易通过生物膜；反之，非离解状态的化学物容易透过。因此弱有机酸在酸性环境中，弱有机碱在碱性环境中多处于非解离状态，易于透过生物膜。9二、易化扩散1、易化扩散的概念：非脂溶性的化学物，不能以简单扩散形式透过生物膜，它们可以与膜上的载体结合由高浓度向低浓度处转运。如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化合物，可在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行转运。2、易化扩散的特点：①顺浓度梯度进行，不消耗谢能量。②需要载体。③转运非脂溶性化学物；④具有特异性和饱合性。11三、滤过1、滤过的概念滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过程。主要动力是：渗透压梯度和液体静压。主要转运物质：分子直径小于膜孔的水溶性化学物，以水作为载体而转运。2、滤过的特点不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大（约70nm)，能够允许分子量小于白蛋白(约60kD)的物质通过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许100-200D以下的物质通过。除水分子外，有些无机离子和有机离子等外源化学物，亦可滤过。1213四、主动转运1、主动转运的概念外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。如:许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出；机体需要的某些营养物质如某些糖类、氨基酸、核酸和无机盐等由肠道吸收进入血液。142、主动转运的主要特点①可逆浓度梯度转运，消耗能量；②转运过程需要载体参加；③载体对转运的化学物有特异选择性；④受饱合限速和竞争性抑制的影响。载体是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制。15五、膜动转运胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可通过吞噬作用被细胞清除。胞吐：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质释放。膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义。16第二节吸收一、基本概念1、吸收（absorption)吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。2、首过效应（first-passeffect）外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经开始被消除，此即首过效应或首过消除。17对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化；吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合；锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。18二、主要吸收途径1.经胃肠道吸收2.经呼吸道吸收3.经皮肤吸收4.其它途径吸收191.经胃肠道吸收１、经胃肠道吸收胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。外来化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。毒物经胃肠道的吸收途径，绝大数物质是经简单扩散方式进行。相对来说，经主动转运吸收的毒物比较少。20经简单扩散吸收经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa,以及胃肠道腔内的PH值。如由于胃液酸度极高(pH1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解度较高，一般不易吸收。有机碱易在肠道中吸收。小肠内内酸碱度相对趋向中性(pH6.6)，化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠主要呈非离解状态，因此易被吸收。21经特殊转运系统吸收小肠中载体介导的特殊转运系统吸收营养素和电解质。22一些外源性化学物的结构或者性质与机体的营养素相似时，可以借助这些相同的特殊转运系统而吸收。钴、锰可以利用铁的转运系统；铅可以利用钙的转运系统；5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）可以利用嘧啶转运系统；232.经呼吸道吸收空气中的外源性化学物主要从呼吸道吸收，其中以肺泡吸收为主。（1）气态物质的吸收A、气态物质的水溶性影响其吸收部位。易溶于水的气体在上呼吸道吸收，如二氧化硫、氯气等；水溶性差的气体则可深入到肺泡，如光气、NO2。B、气态物质到达肺泡后，主要通过简单扩散透过呼吸膜而进入血液，这一过程受血气分配系数的影响。24呼吸膜由6层结构组成：含有表面活性物质的液体分子层、肺泡上皮细胞、肺泡上皮基膜、组织间隙、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞。25血气分配系数:气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该气体越易被吸收。血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要取决于肺血流量；血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要取决于呼吸频率和深度。26（2）气溶胶物质的吸收影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小和化学物质的水溶性。A、气溶胶沉积的部位主要取决于颗粒物的大小。直径在5um以上的颗粒物质通常在鼻咽部吸收；直径在2-5um的颗粒物质主要沉积在肺的气管支气管区域；直径在1um及以内的颗粒物可以到达肺泡。B、颗粒物质的水溶性。可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒；不溶性颗粒则可引起尘肺病。273.经皮肤吸收皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤大量地吸收，产生全身毒性。28化学物质经皮肤吸收，一般可分为两个阶段。①第1阶段：外源物质以简单扩散透过皮肤表皮，即角质层（stratumcorneum）的过程，为穿透阶段。②第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶段。经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。29影响皮肤吸收的化学物本身因素①与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。②与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的皮肤。尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。30影响皮肤吸收的其它因素①皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性；②气温、湿度的影响：水对皮肤的通透性有重要影响。通常情况下，角质层含水7%左右，当与水接触后重量增加5倍，通透性增加2-3倍。温度升高能通过加快皮肤血流，增加皮肤通透性，增加毒物吸收。这一点对于某些毒物的职业暴露尤为重要。如农民的杀虫剂中毒。③人体不同部位的皮肤（角质层厚度）毒物的通透性不同。阴囊腹部额部手掌足底。④不同物种动物的皮肤通透性不同，大鼠、兔的皮肤通透性大于人，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人相似。314.其它途径吸收其它途径吸收静脉注射：腹腔注射：肌肉和皮下注射。32第三节分布１.分布概念分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。２.影响外源性化学物分布的主要因素①器官或组织的血流量。②器官或组织与外源性物质的亲和力。33①在外源性化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组织和灌注速率，因此在初始分布阶段，灌注好的器官中毒物的浓度高。灌注速率高的器官有肺肾肝心脑等，灌注速率低的器官组织有皮肤、骨胳肌、脂肪等。②随着时间的延长，受到外源性化学物经膜扩散速率和器官组织对化学物质亲和力的影响，引起外源性化学物的再分布。如铅一次经口染毒后二小时，剂量的50%在肝内，一个月后铅在体内的残留剂量的90%与骨结合。34３.毒物在组织中的贮存的意义①对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的外源性化学物的浓度；②贮存库的毒物与血浆中的毒物之间存在动态平衡，当血浆中的游离毒物被除之后，贮存库中的化学物就会重新释放进入血液，而成为血液中游离型毒物的来源，具有潜在的危害。35４.体内主要的贮存库①血浆蛋白。外源化学物进入血液之后往往与血浆蛋白，尤其是血浆白蛋白结合。这种结合是可逆的。②肝肾。肝肾既是一些外源性化学物的贮存库，又是体内有毒物质转化和排泄的重要器官。肝内有一种配体蛋白，能与多种有机酸结合；肝肾还有金属硫蛋白：能与镉、铅、汞等结合。36③脂肪组织。脂溶性有机物易于蓄积在体脂内，如有机氯农药等，并不呈现生物学活性。因此这一类毒物对肥胖者比消瘦者毒性小。但值得注意的是，当脂肪迅速动员时，可使血中的毒物浓度突然升高，而引起中毒。④骨骼。骨骼也可作为许多外来化合物的贮存沉积场所。骨骼中某些成分与某些外源性化学物具有特殊亲和力。铅可取代骨骼中的钙，而贮存于骨中。氟离子可替代羟基磷灰石中的OH，使骨氟含量上升，引起氟骨病。37５、体内特殊屏障⑴血脑屏障(blood-brainbarrier)血脑屏障并非是对毒物的进入中枢神经系统的完全屏障，仅表现为较身体其他多数部位的通透性小。炎症时可改变其通透性。新生儿由于血脑屏障没有发育完全，因此吗啡、铅等物质对他们的毒性大。38⑵胎盘屏障(placentalbarrier)关于胎盘屏障是否能够防止毒物从母体进入胚胎，至今没有得出明确的结论。相反，有些毒物则可以通过胎盘进入胚胎。如致畸物通过胎盘引起畸形；致癌物也可通过胎盘致癌。39第四节排泄一、排泄的概念排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。二、排泄的主要途径经肾脏排泄；经胆汁排泄；其它途径排泄。401经肾脏排泄肾脏是机体最重要、