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第十一章无菌医疗器械生物相容性评价(ISO10993或GB/T16886)一、定义医疗器械：依据ISO10993.1定义：制造商的预期用途是为下列一个或多个特定目的用于人类的，不论是单独使用还是组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂或校准物、软件、材料或者其他相似或相关物品。这些目的是：——疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解；——损伤的诊断、监护、治疗、缓解或补偿；——解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支持；——支持或维持生命；——妊娠的控制；——医疗器械的消毒；——通过对取自人体的样本进行体外检查的方式提供医疗信息。材料：任何用于器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无生长物质，包括无生命活性的组织。生物材料：通常指能直接与生理系统接触并发生相互作用，能对细胞、组织和器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生的一类天然或人工合成的特殊功能材料，亦称生物医用材料。生物相容性：国际标准化组织（ISO）会议解释：生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能。一般是指材料与宿主之间的相容性，包括组织相容性和血液相容性。二、生物相容性评价生物材料的特征之一是生物功能性，即能够对生物体进行诊断、替代和修复；其二是生物相容性，即不引起生物体组织、血液等的不良反应。生物相容性评价和最基本内容之一是生物安全性，在广义上应包括对材料的物理性能、化学性能、生物学性能以及临床应用性能等方面的评价。狭义上则仅指生物学评价。目前国际标准化组织、欧美、日本及我国安全性评价主要指狭义的生物学评价。生物安全性是指生物医用材料与人体之间相互作用下，必须对人体无毒性、无致敏性、无刺激性、无遗传毒性、无致癌性，对人体组织、血液、免疫等系统无不良反应。（一）、组织相容性组织相容性要求医用材料植入人体后与人体组织、细胞接触时，不能被组织液所侵蚀，材料与组织之间应有一种亲合能力，无任何不良反应。当医用材料植入人体某部位，局部的组织对异物的反应属于一种机体防御性对答反应，植入物体周围组织将出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细胞聚集，发生不同程度的急性炎症。（二）、血液相容性生物医用材料与血液直接接触时，血液与材料之间将产生一系列生物反应。反应表现为材料表面出现血浆蛋白被吸附，血小板粘附、聚集、变形，凝血系统、纤溶系统被激活，最终形成血栓。通常情况下，材料表面与血液接触的数秒钟内首先被吸附的是血浆蛋白（白蛋白、r球蛋白、纤维蛋白原等），接着发生血小板粘附、聚集并被激活，同时一系列凝血因子相继被激活，参与材料表面的血栓形成，以及免疫成分的改变、补体的激活等，血管内形成血栓将引起机体致命性后果。三、标准化工作的发展为保障医疗器械在临床使用的安全有效，美国是最早立法的国家，1976年美国国会通过了《医疗器械修正案》，授权食品与药品管理局（FDA）管理医疗器械，建立并实行售前审批制度。随后西欧、日本、加拿大、澳大利亚等政府也相继进行强制性管理。1979年美国国家标准局和牙科协会(ANSI/ADA-1979)首先发布了“口腔材料生物学评价标准”。1982年美国材料试验协会(ASTM)发布了“医疗器械的生物学评价项目选择标准”(ASTMF748-1982)。1984年国际标准化组织（ISO）颁布了“口腔材料生物学评价标准”。1984年加拿大颁布了“生物材料评价试验方法标准”。1986年，美国、英国和加拿大的毒理学和生物学专家制定了“医疗器械的生物学评价指南”。1989年国际标准化组织（ISO）成立“194技术委员会”，专门研究生物材料和医疗器材生物学评价标准。目前该委员会已起草发布了20个ISO10993系列标准。生物相容性评价标准(1989年194技术委员会)ISO10993.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验ISO10993.2医疗器械生物学评价第2部分：动物福利要求ISO10993.3医疗器械生物学评价第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验ISO10993.4医疗器械生物学评价第4部分：与血液相互作用试验选择ISO10993.5医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验ISO10993.6医疗器械生物学评价第6部分：植入后局部反应试验ISO10993.7医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷灭菌残留量ISO10993.8医疗器械生物学评价第8部分：生物学试验参照样品的选择和定性ISO10993.9医疗器械生物学评价第9部分：潜在降解产物的定性与定量框架ISO10993.10医疗器械生物学评价第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验ISO10993.11医疗器械生物学评价第11部分：全身毒性试验ISO10993.12医疗器械生物学评价第12部分：样品制备和参照样品ISO10993.13医疗器械生物学评价第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量ISO10993.14医疗器械生物学评价第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量ISO10993.15医疗器械生物学评价第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量ISO10993.16医疗器械生物学评价第16部分：降解产物与可溶出物的毒性动力学研究设计ISO10993.17医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的确立ISO10993.18医疗器械生物学评价第18部分：材料化学表征ISO10993.19医疗器械生物学评价第19部分：材料物理化学、形态学和表面特性表征ISO10993.20医疗器械生物学评价第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原理和方法医疗器械分类一、表面接触器械包括与以下部位接触的器械a)皮肤：仅接触未受损皮肤表面的器械；如各种类型的电极、体外假体、固定带、压迫绷带和监测器；b)粘膜：与粘膜接触的器械；如接触镜、导尿管、阴道内或消化道器械（胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃镜）、气管内管、支气管镜、义齿、畸齿矫正器、宫内避孕器；c)损伤表面：与伤口或其他损伤体表接触的器械；如溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或愈合器械、创可贴等。二、外部接入器械包括接至下列应用部位的器械：a)血路，间接：与血路上某一点接触，作为管路向血管系统输入的器械；如输液器、延长器、转移器、输血器等；b)组织/骨/牙本质：与组织、骨和牙髓/牙本质系统接触的器械和材料；如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、牙科水门汀、牙科充填材料和皮肤钩等；c)循环血液：接触循环血液的器械；如血管内导管、临时性起搏器电极、氧合器、体外氧合器管及附件、透析器、透析管路及附件、血液吸附剂和免疫吸附剂。三、植入器械包括与以下应用部位接触的器械a)组织/骨①主要与骨接触的器械：如矫形钉、矫形板、人工关节、骨假体、骨水泥和骨内器械；②主要与组织和组织液接触的器械：如起搏器、药物给入器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、人工喉、骨膜下植入物和结扎夹；b)血液：主要与血液接触的器械；如起搏器电极、人工动静脉瘘管、心脏瓣膜、血管移植物、体内药物释放导管和心室辅助装置。四、按接触时间分类医疗器械应按以下接触时间进行分类：a)短期接触（A）：一次或多次使用接触时间在24h以内的器械；b)长期接触（B）：一次、多次或长期使用接触在24h以上30日以内的器械；c)持久接触（C）：一次、多次或长期使用接触超过30日的器械。如果一种材料或器械兼属两种以上时间分类，建议执行较严的试验要求。对于多次使用的器械，建议考虑潜在的累计作用，按这些接触的总时间对器械进行归类。无菌医疗器械与植入性医疗器械的主要性能有物理性能化学性能生物性能电学性能力学性能其他性能等标准指出在下列任一情况下，应考虑对材料或最终产品重新进行生物学评价：a)制造产品所用材料来源或技术条件改变时：b)产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时：c)储存期内最终产品中的任何变化：d)产品用途改变时：e)有迹象表明产品用于人体时会产生不良作用。器械总体生物学评价应考虑以下方面：1、生产所用材料；2、添加剂、加工过程污染物和残留物；（GB/T16886.7）3、可沥滤物质；（GB/T16886.17）4、降解产物；（GB/T16886.13、GB/T16886.14、GB/T16886.15）5、其他成分以及它们在最终产品上的相互作用；6、最终产品的性能与特点。7、最终产品的物理特性。包括但不限于：多孔性、颗粒大小、形状和表面形态。应在进行任何生物学试验之前鉴别材料化学成分并考虑其化学表征（GB/T16886.18）。如器械物理作用影响生物相容性，应考虑GB/T16886.19。对于植入物，风险评价应考虑全身作用外，还应考虑局部作用。遗传毒性（包括细菌性基因突变试验、哺乳动物基因畸变试验和哺乳动物基因突变试验）方案1：a)、细菌性基因突变试验(OECD471)b)、哺乳动物基因突变试验(OECD476)c)、哺乳动物基因畸变试验(OECD473)方案2：a)、细菌性基因突变试验(OECD471)和b)、哺乳动物基因突变试验(OECD476)，特别是小鼠淋巴瘤测定集落数和形态鉴定包含着两个终点结果（畸变和基因突变）。如方案1体外试验均为阴性，可不必进行动物体内试验。生物降解在下列情况下应考虑生物降解试验：a)器械设计成生物可降解的；或b)器械预期植入30d以上；c)材料系统被公认为在人体接触期间可能会释放毒性物质。a)医用材料（聚合物、陶瓷、金属和合金）潜在降解产物;b)“用于制造医疗器械的材料处于生物环境中可能会产生降解产物，这些降解产物在体内与主体材料可能呈现不同的作用。c)降解产物可以不同方式产生，或者是机械作用（两个或多个不同组件之间的相对运动）、疲劳负荷（导致断裂）、因器械与环境之间相互作用而从器械中释放出来，或者是它们的综合作用。d)机械磨损主要产生颗粒碎片，而沥滤、结构的化学断裂或腐蚀所引起的物质从表面释出，则可产生自由离子或以有机或无机化合物形式出现的不同种类的反应产物”。生物相容性谢谢!丶