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国家药品标准（化药）复核技术要求浙江省食品药品检验研究院药品标准（化药）复核技术要求内容概述技术要求方法学验证原料药品生产过程终点控制产品性质为基础、结合原料和生产过程药品标准（化药）复核技术要求概述标准的建立质量标准科学性适用性可操作性最终目标：设定的项目、方法与限度指标能够控制药品的质量药品标准（化药）复核技术要求概述标准的复核质量标准项目设置的完整性方法的可操作性限度的合理性药品标准（化药）复核技术要求概述药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成药品名称中文名——《中国药品通用名称》汉语拼音英文名——国际非专利药名结构式——WHO推荐的“药品化学结构式书写指南”分子式与分子量——最新国际原子量表药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定——《有机化学命名原则》处方制法药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成性状鉴别检查含量或效价测定药品标准（化药）复核技术要求概述标准组成类别规格贮藏制剂药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）文字审核（项目顺序）现行版《中国药典》《国家药品标准工作手册》第四版药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）文字审核如：“用”××定量稀释制成每1ml中约含××mg的溶液，或“用”××稀释制至刻度，不用“加”如：连续加多种试液时，两种试液间用“与”，不用“和”与“及”如：凡配制供试品溶液和对照品溶液，在供试品溶液后用“；”，不用“。”药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）文字审核如：标准中数值一般应采用阿拉伯数字。尽量避免用分数，宜采用小数。如：表示偏差范围的数值用“±”。表示参数范围的数值之间可分别用“～”或“至”如：带有长度单位的数值相乘，应将单位全部列出，如10cm×20cm药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）实验复核关注点：项目——全？方法——可行？限度——合理？药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状外观：与样品是否吻合，充分考虑颜色与其物质基础的相关性臭、味：一般不予考虑药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状溶解度、相对密度、折光率、比旋度、熔点等理化常数检测（3批）样品的数据，考察与标准中的限度是否一致（不同工艺生产的原料药溶解度可能存在差异）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）性状引湿性（称量操作、干燥失重/水分、含量、贮藏）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别真伪鉴定（注意与结构确证、纯度评价的区别）总原则专属性重现性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别化学反应（沉淀、颜色、气体等反应）反应应灵敏、易于辨别考察供试品和试剂、试药的取用量（或浓度）及所需的器皿、温度条件等是否适宜供试品处理方法是否合理、简便是否有假阳性干扰药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别化学反应（沉淀、颜色、气体等反应）考察辅料对化学反应的影响、反应结果判断的难易及现象（如颜色）的差别专属性较差、需特殊试剂和试药，或可以其他鉴别方法取代的，应建议删除药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别薄层色谱法考察供试品取样量、制备方法是否合理对照品配制溶剂、浓度是否适宜固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法是否适宜药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别薄层色谱法色谱分离是否良好，斑点是否清晰供试品和对照品的色谱特征是否一致方法是否具有专属性(必要时，采用阴性对照进行验证)药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别气相色谱和液相色谱法（一般多用于制剂，特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带引用）考察供试品制备方法是否合理供试液进样量、色谱条件(含色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数)、鉴别成分峰的保留时间是否适宜药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别气相色谱和液相色谱法（一般多用于制剂，特别是检查或含量测定项下已采用色谱法，可附带引用）色谱分离是否良好方法是否具有专属性应关注方法的耐用性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别紫外光谱法考察供试品、对照品的取用量、浓度等是否适宜鉴别参数(如：紫外光谱的最大吸收峰或最小吸收峰波长、吸光度比值等)确定是否合理方法是否具有专属性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别红外光谱法考察不同批次/企业产品图谱的一致性对于具有同质异晶现象的药品，应选用有效晶型的图谱，或分别与同晶型对照品／光谱比较；晶型不一致，需要转晶的，应规定转晶条件，给出处理方法和重结晶所用溶剂，考察转晶条件的重现性；多组分药物，或存在多晶现象而又无可重复转晶方法的品种，应避免采用本法作鉴别药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别红外光谱法除特殊情况外，一般采用对照图谱对于制剂的红外光谱，应考察样品处理方法对图谱重现性的影响以及特征波长或特征波长范围选择的合理性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）鉴别X射线衍射法（一般用于多晶型样品中对有效晶型的控制）考察不同样品特征谱线的重现性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查总原则有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验方法的科学性可操作性限度的合理性其余按《中国药典》(二部)附录规定的方法实验复核，并考察限度的合理性。复核结果应在限度范围内药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查溶液的澄清度与颜色（注射剂原料药必检项目）考察溶液的浓度是否合适10～100mg/ml允许5～10%的偏差药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查溶液的澄清度与颜色（注射剂原料药必检项目）颜色与澄清度的限度设置是否合理颜色：有色或可能的有色降解产物澄清度：液体制剂——澄清固体制剂——可有一定程度的浊度考虑溶液颜色与性状描述的匹配性药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查干燥失重考察干燥条件选择的科学性与限度设置的合理性（如考察有效成分在干燥条件下是否会发生降解，水分或特定溶剂能否完全失重等）问题：真空减压干燥是否需要干燥剂？105℃干燥要不要开鼓风机？药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查重金属专属性灵敏度问题：工艺中使用到金属催化剂，如钯、镍等，采用重金属法测定？药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）供试品溶液制备方法的回收率，保证有效成分与杂质能够充分提取出来用于制备供试品溶液的溶剂选择的合理性，溶剂在提取过程中是否可能造成有效成分的降解色谱条件是否使有关物质都能够被洗脱，而且被检测到，且灵敏度能够满足要求(一般情况下，相对于供试品溶液中主成分浓度的0．05％能够被检出)药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）色谱条件对于同类型不同牌号色谱柱的耐用性，分离结果的重现性是否充分考虑了辅料对分离效果及结果判定的影响如采用杂质对照品控制分离度，是否有溶液的配制方法，方法是否合适药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）如采用破坏试验作为分离度溶液，破坏试验的重现性是否良好如采用相对保留时间对特定杂质进行定位，相对保留时间的重现性标准中是否对主成分的保留时间进行描述，且该值是否重现限度的表述是否清晰明确，限度设置是否合理药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂（一般采用色谱法）供试品溶液制备用溶剂选择的合理性，是否能够使供试品溶解完全如采用顶空进样，顶空条件设置的合理性如采用直接进样，热降解产物对分离及测定的影响药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查残留溶剂（一般采用色谱法）色谱条件的重现性灵敏度是否能满足要求限度设置的合理性（关注：限度与附录不一致的情况）药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）检查溶出度溶出条件选择的合理性（是否充分考察了原研产品的溶出特点）溶出介质、转速的选择是否合理检测方法是否能够准确反映有效成分溶出量取样时间点设置是否合理限度设置是否合理药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定包括分光光度法(紫外一可见分光光度法、原子吸收分光光度法)色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)容量法重量法注意点：原料药以容量分析为首选，剂型标准中的方法应尽量统一药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定紫外一可见分光光度法考察供试品取样量、与稀释倍数是否适宜测定用溶剂、对照品浓度、测定波长、吸光度值(应在0.3～0.7之间)等是否合理含量限度是否合理药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)考察供试品取样量、提取方法等是否适宜对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜色谱柱类型、流动相(组成和比例)、洗脱梯度、检测波长(或其他检测器参数)是否合理药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)色谱分离效果是否良好理论板数和分离度等规定的数值是否可行被测成分峰是否受到干扰药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定色谱法(薄层色谱扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等)供试品中的被测成分的进样量是否在线性范围内，精度是否能满足要求含量限度是否合理药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定容量法反应是否能够迅速定量完成滴定突跃是否明显滴定度是否正确如采用指示剂法指示终点，应考察终点颜色变化是否明显，制剂中辅料是否干扰终点判断药品标准（化药）复核技术要求技术要求（复核）含量测定注意点复核试验一般不采用与起草时使用的同一支色谱柱（允许选择调整色谱柱商品型号、内径、长度、固定相粒度等）允许调整流动相比例、柱温一般情况下进样量以20μL为宜复核过程中，同企业同批号样品测定结果如与起草单位测定结果的误差超出正常的允差范围（找原因，沟通）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）专属性（分离度）溶剂、辅料强制降解试验（物料平衡）起始原料、中间体、副产物粗品药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）回收率无已知杂质的，可不进行有已知特杂，加样回收3个浓度（限度为100%的点，如限度为0.2%，则取0.1％、0.2％和0.3％）回收率80～120%（70～130%）RSD不大于10%药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）精密度考察对象：主成分、已知杂质重复性：配制6份（一般为0.1%）供试品溶液，相对标准差应不大于15%中间精密度配制6份（一般为0.1%）供试品溶液（两个人员/两台容器），12个数据的相对标准差应不大于20%药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）线性研究对象：主成分、已知杂质至少5个浓度（限度浓度为中间浓度）相关系数应0.990以上截距应在100%相应值的25%以内药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）检测限与定量限S/N≥3与10时浓度（与限度的关系）校正因子0.9～1.1（0.8～1.2）药品标准（化药）复核技术要求方法学验证（复核）检查有关物质（一般采用色谱法）溶液稳定性（至少考察8小时）主成分的含量变化的绝对值应不大于2%杂质含量的绝对值应不大于0.1%（不得出现新