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口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免（草案）WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystemGuidanceforIndustry2015年5月一、介绍本指南为IND、NDA、ANDA、口服固体速释制剂的补充申请以及申请体内生物利用度或生物等效性研究的申请人提供建议。这些生物等效豁免包括：（1）subsequentinvivoBAorBEstudiesofformulationsaftertheinitialestablishmentoftheinvivoBAofIRdosageformsduringtheINDperiod；（2）invivoBEstudiesofIRdosageformsinANDAs.美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规21章”（21CFR）第320部分描述了药品申请和补充申请对生物利用度和生物等效性数据的要求。同时在21CFR320.22部分有关于体内生物利用度或生物等效性豁免的有关条款。本指南是在2000年8月份颁布的“WaiverofInVivoBioavailabilityandBioequivalenceStudiesforImmediate-ReleaseSolidOralDosageFormsBasedonaBiopharmaceuticsClassificationSystem”基础上的更新，指南中说明的关于口服固体制剂生物等效的豁免是基于BCS分类系统的方法。本指南关于还将生物等效豁免拓宽至BCS3类的药物，还包括一些其他的修改，比如对高溶解性和高渗透性的定义。二、BCS分类系统BCS是针对API的水溶性和肠道渗透性对药物进行分类的一个科学的框架性系统。当涉及到制剂的溶出时，BCS系统需要考虑影响API从制剂中溶出的速率和药物的吸收程度的三个关键因素：1、溶出（dissolution）；2、溶解性（solubility）；3、胃肠道的渗透性（intestinalpermeability）BCS分类：BCS分类SolubilityPermeabilityClass1HighHighClass2LowHighClass3HighLowClass4LowLow此外，有一些口服固体速释制剂被分类为有一个快速的或是非常快速的溶出度。（Inaddition,someIRsolidoraldosageformsarecategorizedashavingrapidorveryrapiddissolution.）在此框架下，当满足某些特定条件，BCS分类系统可以被用来作为药品申请人证明生物等效性豁免请求的工具。如果观察到两个药剂学等效的固体制剂体内的吸收速率和吸收程度（rateandextentofabsorption）有差别，可能是因为二者在体内溶出的区别（differencesindrugdissolutioninvivo）。然而当口服固体速释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或是非常快并且药物的水溶性很高，那么药物的吸收速率和吸收程度就不可能依赖于药物的溶出时间或胃肠道通过时间。（However,whentheinvivodissolutionofanIRsolidoraldosageformisrapidorveryrapidinrelationtogastricemptyingandthedrughashighsolubility,therateandextentofdrugabsorptionisunlikelytobedependentondrugdissolutionand/orgastrointestinal(GI)transittime）因此在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的非活性成份不显著影响API的吸收，那么证明体内生物利用度或生物等效可能就不是必须的。（Undersuchcircumstances,demonstrationofinvivoBAorBEmaynotbenecessaryfordrugproductscontainingclass1andclass3drugsubstances,aslongastheinactiveingredientsusedinthedosageformdonotsignificantlyaffectabsorptionoftheactiveingredients.）本指南中关于BCS分类方法的概述可以被用来证明对于那些使用推荐的测定方法并在体外表现出快速或是非常快速的高溶解-高渗透性药物（比如BCS1类）和高溶解性-低渗透性的药物（比如BCS3类）豁免生物等效是合理的（2000版只有BCS1类）。推荐的测定溶解性、渗透性以及体外溶出的方法将在下面进行讨论。（TheBCSapproachoutlinedinthisguidancecanbeusedtojustifybiowaiversforhighlysolubleandhighlypermeabledrugsubstances(i.e.,class1)aswellashighlysolubleandlowpermeabledrugsubstances(i.e.,class3)inIRsolidoraldosageformsthatexhibitrapidorveryrapidinvitrodissolutionusingtherecommendedtestmethods.Therecommendedmethodsfordeterminingsolubility,permeability,andinvitrodissolutionarediscussedbelow）1、溶解性关于溶解性的分类是根据申请生物等效豁免制剂的最大规格进行界定。当制剂的最大规格对应的API在250ml（或是更少）pH1~6.8的水溶性介质中自由溶解则可认为该API是高溶解性药物（2000版是pH1~7.5）。250ml的体积估算值是参照针对空腹的志愿者处方口服药物需要的一杯水的体积的典型BE研究方案。2、渗透性渗透性的分类是间接依据API在体内的吸收程度（剂量吸收分数，而不是全身的生物利用度）和直接测量药物的跨膜质量转移速率进行界定。（Thepermeabilityclassboundaryisbasedindirectlyontheextentofabsorption(fractionofdoseabsorbed,notsystemicBA)ofadrugsubstanceinhumans,anddirectlyonmeasurementsoftherateofmasstransferacrosshumanintestinalmembrane）另外其他可以用来预测药物在体内吸收程度的方法也可以使用。（比如使用原位动物，体外上皮细胞培养的方法等）。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相较于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好）则可说明该药物具有高渗透性。（2000版的限度时90%）（Adrugsubstanceisconsideredtobehighlypermeablewhentheextentofabsorptioninhumansisdeterminedtobepercentormoreofanadministereddosebasedonamassbalancedetermination(alongwithevidenceshowingstabilityofthedrugintheGItract)orincomparisontoanintravenousreferencedose.）3、溶出度口服速释制剂具有快速溶度度（rapidlydissolving）的定义是：采用美国药典的方法，方法1—在100rpm（或是方法2在50rpm或75rpm的合理转速条件，见第三部分）、500ml（或是更少）的以下每个溶出介质中在30min内API的溶出均能达到标示量的85%以上。（2000版是900ml的介质）介质包括：（1）0.1mol/LHCL或是USP中不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是USP中不含酶的的模拟肠液。（！注意介质中不含有水！）（AnIRdrugproductisconsideredrapidlydissolvingwhen85percentormoreofthelabeledamountofthedrugsubstancedissolveswithin30minutes,usingUnitedStatesPharmacopeia(USP)ApparatusIat100rpm(orApparatusIIat50rpmorat75rpmwhenappropriatelyjustified(seesectionIII.C.))inavolumeof500mLorlessineachofthefollowingmedia:(1)0.1NHClorSimulatedGastricFluidUSPwithoutenzymes;(2)apH4.5buffer;and(3)apH6.8bufferorSimulatedIntestinalFluidUSPwithoutenzymes.）口服速释制剂具有非常快速溶度度（veryrapidlydissolving）的定义是：在上述条件下15min溶出在85%以上。（2000版没有该定义）三、推荐的原料药分类方法和测定制剂溶出特性的方法（RECOMMENDEDMETHODOLOGYFORCLASSIFYINGADRUGSUBSTANCEANDFORDETERMININGTHEDISSOLUTIONCHARACTERISTICSOFADRUGPRODUCT）以下是依据BCS分类系统推荐的API的分类和口服速释制剂溶出度特性的测定方法。1、确定API的溶解性分类BCS方法的目的之一是测定API在生理pH条件下的平衡溶解度。原料药pH-溶解性曲线的测定应该在37℃±1℃，pH1~6.8的水溶性介质中测定。pH-溶解度曲线上的pH选择应该有充足的点，并且是在pH1~6.8的范围内。（AsufficientnumberofpHconditionsshouldbeevaluatedtoaccuratelydefinethepH-solubilityprofilewithinthepHrangeof1-6.8.）溶解度测定的pH点的选择可以参照药物的解离常数，包括pH=pKa,pH=pKa+1,pH=pKa-1,以及pH1.0和pH6.8的点。推荐的方法是每个pH点的溶解度至少重复测定三次！由于研究的变异性，为了保证溶出度数据的可靠性可能还需要更多次的重复测定。USP中规定的标准缓冲溶液用来测定溶解度被认为是恰当的。如果上述规定的缓冲介质对药物的理化性质有影响，其他的缓冲介质也可以使用。当原料药加入到介质中，介质的pH需要进行验证。除了传统的摇瓶法，酸碱滴定法也可以被用来说明预测药物平衡溶解度的方法是合理的。（Methodsotherthanthetraditionalshake-flaskmethod,suchasacidorbase128titrationmethods,canalsobeusedwithjustificationtosupporttheabilityofsuchmethodstopredict129equilibriumsolubilityofthetestdrugsubstance）在选定介质中API的浓度下，应该使用经验证的含量测定方法以区分API和其降解产物。如果AP