2015年V1版NCCN胃癌临床实践指南更新解读

相关疾病：胃癌腹水乳腺癌腺瘤结直肠癌直肠癌中国实用外科杂志2015-05-07作者：徐泽宽美国国立综合癌症网(NCCN)系由25个世界知名的癌症中心所组成的一个非营利联盟组织，每年发布各种恶性肿瘤的临床实践指南，得到了全球临床医师的广泛认可和遵循。2015年1月，NCCN发布了2015年V1版《NCCN胃癌临床实践指南》（以下简称《指南》），《指南》的更新内容主要通过Pubmed数据库检索2013年6月27日至2014年6月27日收录的关于人类胃癌的英文文献，从检索结果中选择Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验和治疗指南、随机对照试验、Meta分析、系统综述及效度研究等文献。引进了新的临床证据和标准，对《指南》进行修订。2015年版《指南》在内容上基本与前几版保持一致，但新版《指南》重点突出了个体化治疗和系统化治疗的模式，主要表现在以下几个方面：（1）将旧版《指南》的“身体状况差，不能耐受手术的病人（medicallyunfit）”更名为“不适合外科手术的病人（non-surgicalcandidate）”，包含了“不能耐受手术病人”和“能耐受手术但不愿手术病人”。此类病人的重新分类，使临床治疗更具人性化，充分尊重病人个人意愿，体现了个体化的治疗模式；（2）对于不可切除的进展期胃癌、局部复发或存在远处转移的病人，把旧版《指南》中姑息性治疗方案中的“化学治疗”更改为“系统治疗”，系统治疗包含了术前新辅助放化疗、手术治疗及术后放化疗等一系列的治疗，这一名称的更改体现了综合治疗的模式；（3）在既往遗传风险评估的基础上大幅度修改了高风险综合征的评估标准，同时新增加了“肿瘤风险评估”和“遗传学咨询”的内容，这两部分内容的修订为肿瘤的个体化治疗提供了理论基础，同时也强调在人群中进行健康教育，努力做到胃癌的“早发现、早诊断、早治疗”，提高全民预防肿瘤的意识，逐步降低进展期胃癌的发病率。本文对比2014年版《指南》，主要介绍2015年版《指南》具体内容上的修订并做解读。解读全文下载：2015年V1版《NCCN胃癌临床实践指南》更新解读1手术治疗2015年版《指南》仍推荐外科手术是早期胃癌的主要治疗方法。术前应用CT扫描（胸部、腹部和盆腔）对病变范围进行临床分期，可联合或不联合内镜超声（EUS）。手术的首要目的是达到切缘阴性的完全切除（R0切除），肿瘤的完整切除需要有足够切缘（≥4cm）。远端胃癌首选胃次全切除术，这种手术治疗的预后与全胃切除术相似，但并发症显著减少［1］。近端胃切除术和全胃切除术均适用于近端胃癌，但术后通常发生营养障碍。关于淋巴结的清扫，在亚洲，胃切除术联合D2淋巴结清扫术是根治性胃癌的标准术式；而在欧美国家，D2淋巴结清扫术仅作为推荐但并非必须。现已达成普遍共识认为淋巴结的清扫数需达到15枚或者更多，这样才有利于肿瘤分期。《指南》不推荐行预防性的脾切除及胰腺切除联合D2淋巴结清扫术，只有当脾门受侵犯时才行脾切除术。随着手术设备的改进及手术技能的提高，腹腔镜胃癌根治术得到广泛开展。但腹腔镜下实施胃癌根治术仍然存在争议。2015版《指南》对这一问题仍未作出明确建议，仍然需要大规模的随机临床研究明确该手术方式的可行性及安全性。对于R0切除术后T2N0的病人，新版《指南》推荐定期观察或对部分病人先给予5-FU±甲酰四氢叶酸或卡培他滨，再辅以氟尿嘧啶为基础的放化疗，最后以5-FU±甲酰四氢叶酸或卡培他滨治疗。部分病人是指具有高风险的胃癌病人，包括：肿瘤分化程度差、脉管侵犯、神经侵犯，还包括2015年版《指南》新增的“50岁未进行D2根治术的病人”。对于R0切除术后T2N0的病人，2015版《指南》还新增：“D2根治术后病人，化疗可作为一种选择”。2015年版《指南》在外科手术治疗上重新规范了“不可根治性切除的标准”：(1)局域进展期胃癌，影像学检查高度怀疑或经活检证实的肿瘤侵犯肠系膜根部淋巴结或腹主动脉旁淋巴结；肿瘤侵犯或包绕主要大血管（脾血管除外）。（2）远处转移或腹膜种植（包括腹水脱落细胞阳性）。2015年版《指南》去除“淋巴结第3站和第4站（N3、N4）”的概念，因为在2015年版《指南》中把远处的阳性淋巴结（N3和N4淋巴结转移）认为是肿瘤的远处转移，不属于局域进展的范畴。Lee等［2］的研究认为，胃癌病人肝十二指肠淋巴结群不应属于远处转移淋巴结群。研究发现有肝十二指肠韧带淋巴结转移但没有其他远处转移的病人5年存活率远远高于Ⅳ期胃癌病人，同时发现有肝十二指肠韧带淋巴结转移的Ⅰ~Ⅲ期病人与没有肝十二指肠韧带淋巴结转移的Ⅲ期病人相比，两者在5年存活率上没有显著差别。2胃癌遗传风险评估2.1修改了高风险综合征的评估标准包括以下内容［3］：（1）在家族中有相关胃癌基因的突变。（2）有1名40岁的家族成员诊断为胃癌。（3）在一级或二级亲属中有2名家族成员诊断为胃癌，其中有1名50岁。（4）在一级或二级亲属中有3名家族成员（不考虑年龄）诊断为胃癌。（5）有1名50岁的家族成员同时诊断为胃癌和乳腺癌。（6）有1名家族成员诊断为胃癌，同时在一级或二级亲属中又有1名诊断为乳腺癌，其中1名50岁。2.2新增加“肿瘤风险评估”和“遗传学咨询”在评估和咨询过程中应详细询问以下内容：（1）详细的家族史。（2）详细的病史及手术史。（3）直接检测相关基因的表达。（4）社会心理的评估及支持。（5）风险咨询。（6）进行相关疾病知识的教育。（7）基因测试的结论。（8）知情同意。2.3将“家族性息肉病（FAP）”列为可增加胃癌风险相关的遗传性癌症易感综合征之一FAP是一种常染色体显性遗传病，本病特点是结直肠内出现大量的腺瘤样息肉，这种息肉在35~40岁时可进展为结直肠癌。FAP的息肉在结直肠外表现主要分布在胃、十二指肠及十二指肠壶腹部等上消化道［4］。胃息肉大约90%为良性非腺瘤样胃底腺样息肉，这些病人中大约有50%的病人合并有FAP，然而胃息肉中有10%是胃腺瘤样息肉，最终会演变成为胃癌。这种演变过程常见于亚洲的FAP病人。有文献报道亚洲患有FAP的病人发生胃癌的风险是正常人的3倍，但是西方国家FAP的病人没有类似的胃癌高风险［4］。没有明确的证据支持胃息肉病人需要进行FAP的筛查。但是，由于FAP病人会增加发生十二指肠癌风险，所以，行十二指肠镜检查的同时可行胃检查。如果可行的话，在胃内发现胃腺瘤样息肉或非胃底腺样息肉时，可在内镜下对胃息肉进行处理。如果病人胃息肉不能在内镜下处理且经活检证实为高度异型增生（HGD）或浸润性癌，这类病人应该行胃切除术［5］。内镜应作为监测和处理胃息肉病变的一种方法。3全身系统性治疗2015年版《指南》对于全身治疗的原则删除了以下内容：（1）对于局限性食管胃或胃贲门腺癌，应首选术前化放疗；（2）术前化疗作为系统治疗的一个可选方案，但不作为首选。2015年版《指南》对于局部进展期或转移性胃癌的化疗方案部分进行了修改。3.1一线治疗方案“氟尿嘧啶联合伊立替康”治疗，证据水平从2A级升至为1级。基于Guimbaud等［6］的Ⅲ期的随机开放的临床试验发现，“氟尿嘧啶联合伊立替康（FOLFIRI）”方案对于进展期胃癌和进展期食管胃结合部肿瘤在治疗失败时间（TTF）上明显优于“表柔比星+顺铂+卡培他滨（ECX）”（P=0.008），中位无进展生存期（PFS）、中位生存期（OS）和客观反应率两组之间差异无统计学意义。FOLFIRI方案具有更好的耐受性。新版《指南》推荐的使用剂量：伊立替康180mg/m2，静脉注射，第1天给药，甲酰四氢叶酸400mg/m2静脉注射，第1天给药，氟尿嘧啶400mg/m2，快速静脉输注，第1天给药；氟尿嘧啶1200mg/（m2·d），在治疗第1天和第2天持续静脉滴注，以上治疗14d为1个周期［6］。3.2二线治疗方案《指南》把“雷莫芦单抗+紫杉醇”作为首选方案进行推荐，证据水平为1级。雷莫芦单克隆抗体IgG1作用靶点为血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2），能阻止配体结合和受体介导的血管内皮细胞信号通路的激活［7］。Wilke等［8］发表的随机对照双盲的Ⅲ期临床试验（RAINBOW）发现，“雷莫芦单抗联合紫杉醇”与“安慰剂联合紫杉醇”相比，可显著延长中位生存时间（9.6个月vs7.4个月，P=0.017），认为其能成为一个治疗晚期胃癌的新二线方案。2015年版《指南》推荐的使用剂量：雷莫芦单抗8mg/kg，静脉注射，第1天和第15天给药，紫杉醇80mg/m2静脉注射，第1、8、15天给药，以上治疗28d为1个周期［8］。3.3对于二线治疗方案中的单药治疗方案包括多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康，证据水平从2A级升至为1级。Ford等［9］发表的Ⅲ期临床试验发现，当食管胃腺癌对铂和氟尿嘧啶产生耐药性时，单药多西紫杉醇可作为食管胃腺癌的一个有效的二线治疗方案。研究显示，与84例仅接受最佳支持治疗的病人相比，84例接受多西他赛治疗的病人的总生存期显著延长（5.2个月vs.3.6个月）。而且本项研究还显示，接受多西他赛二线化疗者的生活质量优于不接受二线化疗者。2015年版《指南》推荐的使用剂量：多西紫杉醇75~100mg/m2，静脉注射，第1天给药，21d为1个周期。Hironaka等［10］发表的Ⅲ期临床试验发现，紫杉醇与伊立替康在晚期胃癌二线治疗中，中位总生存期（OS）、中位无进展生存期（PFS）和客观反应率等方面两者之间的差异无统计学意义，毒副反应可耐受。认为两种单药都是晚期胃癌的合理的二线治疗方案。2015年版《指南》推荐的使用方法和剂量：（1）紫杉醇135~250mg/m2，静脉注射，第1天给药，21d为1个周期；（2）紫杉醇80mg/m2，静脉注射，第1、8、15天给药，28d为1个周期。Sym等［11］发表的Ⅱ期临床试验发现，伊立替康(CPT-11)单药作为二线化疗药治疗进展期胃癌，其有效性及耐受性与伊立替康联合5-氟尿嘧啶/亚叶酸（mFOLFIRI）相似。Thuss-Patience等［12］发表的Ⅲ期临床试验发现，伊立替康在治疗转移性或进展期食管胃结合部腺癌或胃腺癌中，与“最佳支持治疗”相比，其能延长总的生存期。2015年版《指南》推荐的使用方法和剂量：（1）伊立替康250~350mg/m2，静脉注射，第1天给药，21d为1个周期；（2）伊立替康150~180mg/m2，静脉注射，第1天给药，14d为1个周期；（3）伊立替康125mg/m2，静脉注射，第1天和第8天给药，21d为1个周期。4放疗放疗（术前、术后或姑息性放疗）是胃癌综合治疗的一部分。胃癌术前放化疗的临床价值目前尚不清楚，有待进行更大规模的前瞻性随机临床试验加以明确。2015年版《指南》修改了以下内容：（1）增加了PET作为治疗前后的肿瘤应答的评估方法。2015年版《指南》在放疗的治疗原则中提到，对于胃癌病人进行放疗前应尽可能明确肿瘤靶体积（targetvolume），所以，2015年版《指南》中增加了PET检查方法。（2）修改了放疗时对正常组织放疗剂量的限量。①治疗计划中必须减少不必要的放疗耐受剂量对正常组织的损伤。肝脏：平均接受剂量≤25Gy，如60%体积的肝脏接受放疗剂量30Gy；肾脏：一侧肾脏的2/3体积20Gy；脊髓45Gy；心脏的1/3体积40Gy，尽量使左心室的剂量降到最低；肺放射体积与剂量应降到最低。②普遍认为，在实际的临床治疗中可适当超过《指南》推荐的放疗剂量。（3）在治疗剂量中增加了“对切缘阳性的病人应增加放疗剂量使其能增加阳性切缘部位的放射剂量”。《指南》增加的内容只是作为专家推荐，证据级别为2A，所以该结论还需要有高质量的临床证据来证实。随着近几年生物医学及医疗设备和技术的进步，治疗指南也从最初的大众化治疗方式逐渐演变成现在的个体化治疗模式，从以往单一的手术治疗到现今的系统化治疗，这些治疗方式的改变提高了胃癌病人的存活率。我国胃癌的发病率高于世界其他国家，进展期胃癌所占比例最大，面对这一现状，我们不但要学习欧美及日本在胃癌诊疗上的先进理念，同时迫切需要根据我国实际情况获得的高水平的循证医