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医疗器械生物学评价医疗器械生物学评价的最新进展的最新进展顾汉卿顾汉卿天津医科大学天津医科大学天津市泌尿外科研究所天津市泌尿外科研究所医疗器械生物学评价主要是针医疗器械生物学评价主要是针对材料类医疗器械，对器械所使对材料类医疗器械，对器械所使用的全部材料进行生物学评价，用的全部材料进行生物学评价，从而确定器械使用的风险。从而确定器械使用的风险。实际上机电类的医疗器械只要实际上机电类的医疗器械只要其部件和人体直接或间接接触，其部件和人体直接或间接接触，它们使用的材料同时需要进行生它们使用的材料同时需要进行生物学评价，以提供足够的数据来物学评价，以提供足够的数据来科学地进行它们的风险评估。科学地进行它们的风险评估。国际标准化组织为此目的建立国际标准化组织为此目的建立了了194194工作组，制订了工作组，制订了ISO10993ISO10993系列标准，指导开展医疗器械的系列标准，指导开展医疗器械的生物学评价工作。生物学评价工作。已公布的已公布的ISO10993ISO10993系列标准，系列标准，是在英国、加拿大、美国以及其是在英国、加拿大、美国以及其他国家的科学家对非降解的惰性他国家的科学家对非降解的惰性材料进行生物学性能研究的基础材料进行生物学性能研究的基础上逐步建立完善起来的。上逐步建立完善起来的。标准所涉及的生物学试验包括标准所涉及的生物学试验包括化学性能试验，基本上是一些实化学性能试验，基本上是一些实验室研究和动物局部试验的内验室研究和动物局部试验的内容。评价是根据这些试验的结果容。评价是根据这些试验的结果进行的。进行的。由此可见，由此可见，ISO10993ISO10993系列标系列标准，并不是医疗器械具体的质量准，并不是医疗器械具体的质量标准，而是一套指导开展生物学标准，而是一套指导开展生物学评价的标准。它告诉研究者按什评价的标准。它告诉研究者按什么样的程序，采用哪些试验作为么样的程序，采用哪些试验作为评价器械生物学性能的基本依评价器械生物学性能的基本依据，如何进行生物学试验和评据，如何进行生物学试验和评价。价。正由于如此，正由于如此，ISO10993ISO10993系列标系列标准并不是制定具体某种医疗器械准并不是制定具体某种医疗器械产品质量控制标准的依据，而是产品质量控制标准的依据，而是为产品的风险控制提供实验数为产品的风险控制提供实验数据。这二者的作用并不相同，切据。这二者的作用并不相同，切不可混淆。不可混淆。下面就医疗器械的生物学评价下面就医疗器械的生物学评价问题，复习文献，结合我们实验问题，复习文献，结合我们实验室的工作，就它的研究方向与进室的工作，就它的研究方向与进展方面的情况谈一点自己的体展方面的情况谈一点自己的体会。会。一.一.对生物相容性的理解对生物相容性的理解生物相容性从概念上讲是指生物相容性从概念上讲是指生物体对生物体以外的物质接生物体对生物体以外的物质接受程度的一种性能。它不仅和受程度的一种性能。它不仅和该物质的化学成分、结构、比该物质的化学成分、结构、比例等因素，和尺寸、形状、重例等因素，和尺寸、形状、重量、理化等性能密切相关，而量、理化等性能密切相关，而且和使用部位和接触时间密切且和使用部位和接触时间密切相关，它们的不同会带来很大相关，它们的不同会带来很大的生物相容性能方面的差异。的生物相容性能方面的差异。ISO10993ISO10993系列标准表征的仅仅系列标准表征的仅仅是材料的成分、结构对生物学性是材料的成分、结构对生物学性能的影响，对生物相容性的影能的影响，对生物相容性的影响。而要保证医疗器械的安全、响。而要保证医疗器械的安全、有效，保证器械的生物相容性，有效，保证器械的生物相容性，需要解决的问题远比需要解决的问题远比ISO10993ISO10993标标准的内容要复杂得多、困难得准的内容要复杂得多、困难得多。多。生物相容性是生物体整体性能生物相容性是生物体整体性能的一种属性。即使是器械在人体的一种属性。即使是器械在人体局部植入或介入使用，都会对人局部植入或介入使用，都会对人体全身的免疫功能产生影响，导体全身的免疫功能产生影响，导致许多免疫参数的变化。致许多免疫参数的变化。这种人体免疫参数的变化有的这种人体免疫参数的变化有的是人体耐受的，有的是不能耐受是人体耐受的，有的是不能耐受的。不耐受会导致许多不良反应的。不耐受会导致许多不良反应的发生，即产生了器械的生物不的发生，即产生了器械的生物不相容性。相容性。生物相容性还有一个动态的属生物相容性还有一个动态的属性。惰性材料植入人体内，最初性。惰性材料植入人体内，最初常表现为生物不相容性，当其被常表现为生物不相容性，当其被菲薄的被膜包裹后则表现为生物菲薄的被膜包裹后则表现为生物相容性，但随着植入时间的延相容性，但随着植入时间的延长，时常又会表现出这样或那样长，时常又会表现出这样或那样的生物不相容性。的生物不相容性。ISO10993ISO10993系列标准规定的植入系列标准规定的植入的观察时间与器械的使用寿命相的观察时间与器械的使用寿命相比较一般较短，因此，不能代替比较一般较短，因此，不能代替临床前器械的动物试验。较长时临床前器械的动物试验。较长时间的临床前动物试验能发现生物间的临床前动物试验能发现生物相容性方面的许多问题。相容性方面的许多问题。二二..几类植入器械生物相几类植入器械生物相容性问题的探讨容性问题的探讨若按构成器械材料在体内长期若按构成器械材料在体内长期存在的状态与特性进行分类：存在的状态与特性进行分类：1.1.惰性材料构成的器械。惰性材料构成的器械。2.2.生物活生物活性表面的植入器械。性表面的植入器械。3.3.组织工程组织工程材料制备的器械。材料制备的器械。生物体对一种体内植入器械的生物体对一种体内植入器械的相容，从我们实验室长期的研究相容，从我们实验室长期的研究实践发现，并不是由于构成器械实践发现，并不是由于构成器械的材料性能如何优异致使生物体的材料性能如何优异致使生物体接受它。生物相容是器械与人体接受它。生物相容是器械与人体相互作用的结果。相互作用的结果。1.1.惰性材料构成的器械惰性材料构成的器械由惰性材料构成的器械植入体由惰性材料构成的器械植入体内后往往很快形成内后往往很快形成““生物包生物包被被””。。““生物包被生物包被””的阻隔作用使生物的阻隔作用使生物体不再把植入物当作异物。不再体不再把植入物当作异物。不再产生免疫反应和其他生物反应。产生免疫反应和其他生物反应。因此，这种植入器械能在机体内因此，这种植入器械能在机体内长期存在，发挥它的各种功能作长期存在，发挥它的各种功能作用。用。因此，惰性材料构成器械的因此，惰性材料构成器械的““生物相容生物相容””，实际上往往是它，实际上往往是它能在生物体内很短时间内形成均能在生物体内很短时间内形成均匀、菲薄、稳定的匀、菲薄、稳定的““生物包生物包被被””。。2.2.生物活性表面的植入器械生物活性表面的植入器械可以用多种方法使器械获得生可以用多种方法使器械获得生物活性表面。其中自组装技术是物活性表面。其中自组装技术是现在研究的热点之一。现在研究的热点之一。许多生物活性表面的器械之所许多生物活性表面的器械之所以能在体内长期存在，发挥功能以能在体内长期存在，发挥功能作用，往往由于此类材料在体内作用，往往由于此类材料在体内自组装形成某种自组装形成某种““生物包被生物包被””，，阻隔了机体细胞对其的识别。阻隔了机体细胞对其的识别。我们许多研究课题研究生物材我们许多研究课题研究生物材料的料的““自组装自组装””把体内的自组装把体内的自组装搬到体外去做。这些研究工作的搬到体外去做。这些研究工作的目的，不是要研究某种器械的材目的，不是要研究某种器械的材料在体内自组装过程或机理，而料在体内自组装过程或机理，而是想研究一种是想研究一种““新的生物材新的生物材料料””，并认为这种材料之所以生，并认为这种材料之所以生物相容，是由于它进行了物相容，是由于它进行了““自组自组装装””形成了生物活性表面。形成了生物活性表面。实际上这种实际上这种““生物相容性生物相容性””良良好的自组装表面，植入体内仍然好的自组装表面，植入体内仍然会再发生会再发生““自组装自组装””现象，这种现象，这种器械的生物相容性取决于体外自器械的生物相容性取决于体外自组装形成的生物活性表面植入体组装形成的生物活性表面植入体内后的内后的““自组装自组装””的结果。而并的结果。而并非取决于体外自组装形成的生物非取决于体外自组装形成的生物活性表面的活性表面的““生物相容性生物相容性””。。3.3.组织工程材料制备的器械组织工程材料制备的器械一种组织工程材料植入体内最一种组织工程材料植入体内最终替代某组织的功能，和同种移终替代某组织的功能，和同种移植物一样，只有当其完全被人体植物一样，只有当其完全被人体的新生的组织替代时，它才能发的新生的组织替代时，它才能发挥组织替代物的功能。挥组织替代物的功能。而在体外构建和人体组织一样而在体外构建和人体组织一样功能的组织工程材料，由于环境功能的组织工程材料，由于环境条件与体内不同，往往很难制备条件与体内不同，往往很难制备结构与功能同人体组织一样的材结构与功能同人体组织一样的材料。料。因此，这种材料植入体内往往因此，这种材料植入体内往往不能持久、有效地替代缺失组织不能持久、有效地替代缺失组织的功能。的功能。因此我们强调，含有种子细胞因此我们强调，含有种子细胞的初级组织工程材料宜植入体的初级组织工程材料宜植入体内，在体内的环境条件下再生重内，在体内的环境条件下再生重建替代组织的功能。建替代组织的功能。由此可见，组织工程材料植入由此可见，组织工程材料植入体内能长期存在，最终，被新生体内能长期存在，最终，被新生组织替代，主要依赖于组织工程组织替代，主要依赖于组织工程材料与欲替代的组织的结构与性材料与欲替代的组织的结构与性能的一致性。能的一致性。如果一种材料和欲替代组织的如果一种材料和欲替代组织的细胞外基质结构与性能一致，即细胞外基质结构与性能一致，即使不预先种植相关的细胞，在许使不预先种植相关的细胞，在许多情况下，植入体内依然可以替多情况下，植入体内依然可以替代组织的功能。代组织的功能。由以上的探讨，我们不难发现由以上的探讨，我们不难发现生物相容性研究其内容远比按生物相容性研究其内容远比按ISO10993ISO10993系统标准进行生物学评系统标准进行生物学评价要丰富和复杂得多。植入器械价要丰富和复杂得多。植入器械的安全、有效的核心是生命体对的安全、有效的核心是生命体对其其““相容相容””。。即使是器械完全符合即使是器械完全符合ISO10993ISO10993系列标准的要求，并不能保证该系列标准的要求，并不能保证该器械使用的安全、有效。特别是器械使用的安全、有效。特别是长期的安全、有效，需进行更深长期的安全、有效，需进行更深入的生物相容性研究。入的生物相容性研究。三三..生物降解和水溶性器生物降解和水溶性器械的生物学评价探讨械的生物学评价探讨随着组织工程和再生医学的进随着组织工程和再生医学的进步，生物降解材料、天然生物材步，生物降解材料、天然生物材料、水溶性器械在临床应用越来料、水溶性器械在临床应用越来越多。越多。ISO10993ISO10993系列标准的许多系列标准的许多规定是针对非生物降解材料，不规定是针对非生物降解材料，不能死搬硬套在降解材料和水溶性能死搬硬套在降解材料和水溶性材料上。材料上。水溶性植入器械的植入观察时水溶性植入器械的植入观察时间的确定宜根据动物品种，器械间的确定宜根据动物品种，器械植入体内发挥的功能等多种情况植入体内发挥的功能等多种情况加以确定。加以确定。生物降解的器械进行植入试验生物降解的器械进行植入试验前一定要分析器械的降解特性，前一定要分析器械的降解特性，特别要注意试验时间至少应涵盖特别要注意试验时间至少应涵盖一个完整的降解吸收过程。一个完整的降解吸收过程。生物降解器械除了研究它的降生物降解器械除了研究它的降解特性外，还要注意研究解特性外，还要注意研究““降解降解特性特性