2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》与2010年版的异同与进展

2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》与2010年版的异同与进展2015年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会刚刚在北京落下帷幕，此次大会发布了一系列肝病诊断和治疗指南，其中中国慢性乙型肝炎防治指南无疑备受瞩目。新版的指南在2010年指南的基础上，经过反复讨论修改，涵盖了流行病、预防、诊断、治疗的最新数据，纳入了更多中国学者的研究成果，推荐更加明确。那么新指南的具体框架和新亮点到底有哪些呢？下面就为大家简单介绍一下：流行病学更新了我国流行数据：2014年全国1-29岁人群乙型肝血清流行病学调查结果显示，1-4岁、5-14岁和15-29岁人群HBsAg流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%。预防明确推荐对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG），剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。病原学补充了肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白(NTCP)是HBV感染所需的细胞受体这一重要研究成果。自然史及发病机制完善乙肝自然史认识：HBsAg消失后，少数患者肝脏中仍可检测出cccDNA，尽管发展为肝癌几率低，但仍可能发生。此外，对慢乙肝发展为肝硬化及肝细胞癌的发生率及危险因素的描述也更加系统、详尽。新指南还加入发病机制部分，从固有免疫和HBV特异性免疫两方面简要阐述了免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制，而炎症反复存在是慢性乙型肝炎患者进展为肝硬化甚至肝癌的重要因素。实验室检查血清学检查方面强调了乙肝标志物抗-HBc、HBsAg定量等对疗效及预后的预测价值。生化检查部分则补充介绍了γ-谷氨酰转肽酶、血清碱性磷酸酶、总胆汁酸、维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导蛋白的特点及应用。肝纤维化非侵袭性诊断新指南突出强调肝纤维化非侵袭性诊断，不仅对瞬时弹性成像技术结果判读进行了更详尽的描述，还新增了APRI评分和FIB-4指数的介绍。影像学诊断较2010版指南而言，简要列举了超声、CT和磁共振成像（MRI）等用于肝脏病变检查的优劣和特点。病理学诊断新版指南对慢乙肝的病理特征描述更详细，并首次推荐采用国际上常用的METAVIR73评分系统，进行慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，建议采用Laennec评分系统进行肝硬化评价。临床诊断慢性HBV携带者、HBeAg阳性、阴性慢乙肝、非活动性HBsAg携带者等诊断基本同前，仅对隐匿性慢性乙型肝炎的诊断进行了补充：诊断主要通过HBVDNA检测，有时需采用多区段套式PCR辅以测序确认，可能会存在一定程度的漏检。新指南对乙肝肝硬化的诊断描述也更加系统详尽，除按代偿期及失代偿期划分外，还描述了五期分类法评估肝硬化并发症情况，以更准确的预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险。治疗目标明确提出理想的终点（停药后HBsAg持久消失）、满意的终点（停药后持久病毒学应答、HBeAg、ALT复常和HBeAg血清学转换）、基本的终点（抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答）。特别提出在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。抗病毒治疗的适应症抗病毒治疗主要根据血清HBVDNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度决定。特别强调动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。更新要点：治疗前对于HBeAg阳性、ALT升高患者，先观察3-6月再决定是否治疗；持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准，观察年龄缩小到大于30岁；持续HBV阳性的肝硬化患者，应积极抗病毒治疗。干扰素α治疗长效干扰素在HBeAg血清学转换，病毒抑制，生化应答方面优于普通干扰素。从经济学角度考虑，目前不推荐延长干扰素治疗疗程。指南增加了PegIFN-α与核苷和核苷酸类药物（NAs）联合或序贯治疗的研究进展，提出使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估。此外，新指南还对干扰素就治疗前及治疗过程中的疗效预测因素，分别HBeAg阳性和阴性慢乙肝进行了清晰阐述。对治疗过程中考虑应答不佳的患者，建议停药。NAs治疗和监测在五种核苷（酸）类似物的介绍中，将恩替卡韦、替诺福韦酯放在前两位，并在明确作为一线药物推荐为治疗首选。新指南就五种药物对HBeAg阳性和阴性慢乙肝的短期、长期疗效分别以表格形式归纳，一目了然。尤其纳入替诺福韦酯长达八年的研究结果，接近100%的病毒学应答和零耐药使其成为当之无愧的一线药物，但长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。新指南强调应用NAs治疗慢性乙型肝炎，首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。2010版指南已提出NAs治疗慢性乙型肝炎路线图概念，但当时缺乏前瞻性临床研究验证，未明确推荐。新指南根据国内外优化治疗的研究结果，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。对NAs不良反应的描述中，新指南更加具体细致：肾功能不全（主要见于阿德福韦酯治疗）、低磷性骨病（主要见于阿德福韦酯、替诺福韦治疗）、肌炎（主要见于替比夫定治疗）、横纹肌溶解（主要见于替比夫定）、乳酸酸中毒等（可见于拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定）。此外，新指南对NAs耐药挽救治疗方案以表格形式呈现，简洁清晰。抗病毒治疗推荐意见及随访管理无论是HBeAg阳性还是阴性患者，均优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生。该指南推荐的NAs药物治疗时间大为延长，HBeAg阳性患者NAs治疗总疗程建议4年以上。而HBeAg阴性患者除HBVDNA检测不到外，还要求HBsAg消失，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。2010版指南虽具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整，但无详细推荐。而新指南明确了HBeAg阳性及阴性慢乙肝干扰素治疗早期应答不佳时的停药指征。指南对肝硬化患者抗病毒指征表述更加简洁：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯。IFN-α有导致肝衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿期肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用。在患者的随访管理方面，新指南以管理流程图和表格的形式对患者及携带者管理进行了规范，为临床医生提供方便。特殊人群抗病毒治疗推荐意见新指南对特殊人群的抗病毒推荐意见更为详尽，尤其是妊娠情况的处理及儿童的抗病毒治疗。1.对应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者，新指南根据引起HBV再激活可能性大小，将免疫抑制药物分为高、中、低风险三类，结合HBsAg、抗-HBc状态进行预防性抗病毒治疗的推荐，不再推荐拉米夫定等高耐药药物，而直接建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。2.HBV合并HCV的治疗原则与2010版相同，对HCVRNA和HBVDNA均可检出，而PegIFN治疗下HBVDNA下降不理想时，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗。3.对于HBsAg阳性或HBVDNA阳性的急性、亚急性肝衰竭，新版指南建议尽早抗病毒治疗。对于慢加急/亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBVDNA阳性就应抗病毒治疗，药物选择建议为ETV或TDF。4.对肝移植患者，2010版指南推荐为最好于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，而新指南推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。根据移植肝HBV再感染风险确定术后是否联合使用HBIG。5.新指南对妊娠相关情况处理的推荐更加详细，特别增加了妊娠中后期如果检测HBVDNA载量大于2×106IU/ml，可于妊娠第24-28周开始给予TDF、LDT或LAM治疗，以减少母婴传播。建议于产后1-3个月停药，停药后可以母乳喂养。6.指南还提到了男性抗病毒治疗患者的生育问题，应用干扰素治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育。7.儿童的抗病毒治疗：在充分知情同意的基础上，1岁以上儿童可考虑IFN-α治疗，2-11岁也可选用ETV治疗，12-17岁可选用ETV或TDF治疗，并参照美国FDA和WHO推荐意见给出推荐剂量。8.肾损害患者的推荐：对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用LDT或ETV治疗。最后，新指南删去了原有的抗炎、保肝、抗纤维化治疗等部分，并提出一系列待解决的问题，为今后的研究指明了方向。附2015新版指南推荐意见：1.预防推荐意见1：对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早（最好在出生后12h）注射HBIG，剂量应≥100IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果（A1）；推荐意见2：对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为10μg重组酵母或20μg重组CHO乙型肝炎疫苗（A1）；推荐意见3：新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳（B1）；推荐意见4：对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60μg）和次数；对3针免疫程序无应答者可再接种1针60μg或3针20μg重组酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接种乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可再接种1针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗（A1）。2.治疗——HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者推荐意见5：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。推荐意见6：核苷（酸）类药物：建议总疗程至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发（B1）。推荐意见7：普通干扰素和聚乙二醇干扰素：推荐疗程为1年，但治疗早期应答可帮助预测疗效。对于基因型A型和D型患者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值97%-100%）。对于基因型B型和C型患者，若经过12周聚乙二醇干扰素治疗，HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000IU/mL，建议停止治疗。（B1）。3.治疗——HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者推荐意见8：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦、替诺福韦酯或Peg-lFN（A1）。对于已经开始服用拉米夫定、替比夫定或阿德福韦酯治疗的患者：建议在抗病毒治疗过程中按照「路线图」概念指导用药以提高疗效并降低耐药的发生（A1）。推荐意见9：核苷（酸）类似物：建议治疗达到HBsAg消失且HBVDNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）。推荐意见10：干扰素类：推荐疗程1年，但治疗早期应答可帮助预测应答。若经过12周聚乙二醇干扰素治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log，建议停止治疗(阴性预测值97%-10