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题目：量子化学在生物分子中的应用学生姓名沈可可学号201420633院系化学与材料科学学院专业高分子化学与物理年级2014级量子化学在生物分子中的应用摘要:量子化学的方法对生物分子研究的发展提供了全新的思路和方法。本文介绍了量子化学的基本计算方法,并综述了近两年来量子化学方法在生物分子领域的研究进展。关键词:生物分子;量子化学;生物活性1引言量子化学是把量子力学的方法应用于化学研究的一门学科,而生物分子是由大大小小的化学分子结构组成的。把量子化学的方法应用于生物分子的研究,有利于更好地解释复杂的生物分子的生物活性机理问题。在计算机技术发展初期,面对分子量较大的生物大分子,用理论计算来获取分子性质相关数据是望尘莫及的。研究仅仅局限于生物小分子。随着量子化学理论以及计算机技术的飞速发展,科学家几乎可以用量子化学的方法研究任何分子的性质,包括一些生物大分子。然而这几十年里,计算能力仍然是制约生物大分子理论研究的重要因素。尽管科学家发展了许多半经验式的计算方法[1],对生物大分子的高精度理论计算还是很困难的。尽管如此,量子化学对生物分子的研究提供了新的思路和方法,它对生物分子的理论发展是功不可没的。本文综述了近两年内量子化学在生物分子研究领域的应用和发展。2量子化学基本计算方法1926年,物理学家海森堡提出了著名的测不准原理。1926年,薛定谔提出量子力学的波动方程,即薛定愕方程,量子力学由此诞生。之后,与以往的经典物理学完全不同的新世界展现在物理学家面前,物理学的研究对象不再仅仅局限在宏观领域,而是开始进入微观领。1927年,物理学家海特勒和伦敦用量子力学的方法处理H原子、H2分子,成功地解释了两个中性原子形成化学键的过程,他们的成功标志着量子化学的诞生。量子化学研究的核心内容就是Schr¨odinger方程的求解问题Hψ=Eψ对于一般的分子体系,求解上述方程是非常困难的,因而从20世纪30年代开始,科学家逐步发展了一些对于Schr¨odinger方程的求解方法[2]。2.1半经验方法(semi-empiricalmethod)dinger方程的求解方法半经验方法采用了一些实验得来的参数,来帮助对薛定鄂方程的求解。包括:HMO、EHMO、PPP、INDO、MNDO、MINDO等方法。半经验计算方法在量子化学计算的发展中起了不可替代的作用,它从实验中获得数据,计算结果又用于解释实验。随着计算机技术的飞速发展,半经验方法逐渐走入历史。但是它仍然可以作为获取初始数据的手段。2.2从头算方法(abinitio)从头算,在解薛定鄂方程的过程中,仅仅采用了几个物理常数,包括光速,电子和核的质量,普朗克常数,在求解薛定鄂方程的过程中采用了一系列的数学近似,不同的近似也就导致了不同的方法。因为电子的运动比核快得多,因此可以认为在电子运动的任一瞬间,总可以把核看成是近似不动的,这样方程可分解为核运动方程和电子运动方程,一般在量子化学所讨论的都是电子的Schr¨odinger方程和电子状态。通过轨道近似和变分原理,可以得到单电子的Schr¨odinger方程Fψi=εiψi即经典的是Hartree-Fock方法,缩写为HF。20世纪50年代,在HF方程基础上,Roothaan提出,将分子轨道按某个基组集合展开,按一定精确度逼近分子轨道。这样HF方程就从一组非线性的积分一微分方程转化成一组数目有限的代数方程,只需迭代求分子轨道组合系数。这就是Hartree-Fock-Roothaan方程FC=εSC求解Hartree-Fock-Roothaan方程就是著名的从头计算法。从头算能够在很广泛的领域提供比较精确的信息,当然计算量要比半经验方法大的多。2.3密度泛函方法(DFT)DFT提供了第一性原理或从头算的计算框架,它可以解决原子、分子中许多问题,如电离势的计算、振动光谱的研究、催化活性位的选择、生物分子的电子结构等。密度泛函理论包括密度矩阵方法、Thomas-Fermi及相关模型、Kohn-Sham方法、自旋密度泛函方法、SlaterXa方程、离散变分Xa方法、梯度校正方法和杂化方法。Hartree-Fock理论能够在分子尺寸提供准确的交换能处理,同时也是大的化学体系实际计算工具。但是它在描写化学键时有某些不足,而且没有相关能校正时不宜处理热化学问题。HF方法超自恰场的校正,如MP多级微扰、组态相互作用等,也只能处理中小分子,对大体系是不实用的。另外,定域密度泛函相关能近似较容易计算(泛函的数值积分仅依赖总电子密度)。Becke提出一种想法,能否把HF与LSD两种方法结合起来,处理热化学等问题。通过计算与实验结果的对比,HF方法计算的中性原子电离能与实验数值比较,普遍偏小,而LSD或PWGGA方法,则数值偏大,若将两种方法结合,则两种系统误差相抵消,可以获得较满意效果。密度泛函是采用泛函(以函数为变量的函数)对薛定鄂方程进行求解,由于密度泛函包涵了电子相关,它的计算结果要比HF方法好,计算速度也快。3量子化学在生物分子结构模拟中的研究进展生物分子的分子量一般都比较大,因此在量子化学的计算中要受到计算能力的限制。对于分子量较小的分子,很容易用从头算和密度泛涵的方法进行计算,然而对于分子量较大的分子,很难用高精度的方法进行计算。可以从两个方面的来解决这个问题:i.应用半经验算法来进行计算,降低计算精度;ii.先用分子动力学方法对初始结构进行优化,再对优化后的结构进行高精度的从头算或密度泛涵计算,得到较好的计算结果。3.1通过量子化学计算寻找生物分子的活性位点根据分子轨道理论,前线分子轨道(HOMO和LUMO)及其附近的分子轨道对活性的影响最大[3]。HOMO及其邻近的占有轨道具有优先提供电子的作用,而LUMO及其邻近的分子轨道具有优先接受电子的作用。因此,我们可以从分子的轨道数据中寻找其活性位点。当药物分子与受体分子相互作用时,反应通常发生在前线分子轨道中能级相近和电子密度大的位置上,也就是说药物分子的活性总是和参与成键的状况有关,分子的活性部位应该是那些对前线轨道贡献大的原子,因此药物分子内电荷密度的分布对药物的活性有重要的影响。雷英杰等采用PM3半经验方法对生物活性物质大豆苷元进行了量子化学计算,如图1为大豆苷元分子结构示意图。计算给出了它的分子轨道及其能级、电荷密度、键长、二面角参数等。结果表明:大豆苷元分子中苯并吡喃环(A环和C环)带较强的正电荷,易与受体的负电荷中心结合;B环是负电子区域,易与受体的正电荷中心结合;其他部分通过氢键与受体发生作用,从而发挥生物活性[4]。顾克强等用B3LYP密度泛涵方法对组胺和组氨酸结构进行优化和频率表征,它们的结构式如图2所示。分析HisA和His的分子态和离子态的HOMO和LUMO的电子云构型,看出His和HisA分子态构型在最高占有轨道(HOMO)中表现出相同的活性特征,但在最低空轨道(LUMO)中表现出不同的特征,认为它们的活性可能是由分子态决定的,而与离子态无关[5]。2006年,张现峰等用量子化学密度泛函理论(DFT)、分子力学(MM)及模式识别方法,对34个新型均三氮苯类衍生物进行了结构活性关系研究。结果表明,影响此类衍生物分子除草活性的主要因素有C(1)上所带的电荷Qc(1),分子总能量E,分子生成热Ef,溶剂可及面积SGrid,分子体积V和C(3)上所带的电荷Qc(3)等参数。通过在C(1)上加上吸电子基,降低C(1)上的电荷,以及在C(3)上连接单取代氨基可以提高除草活性。该模型对化合物生物活性有较好的预测效[6]。2007年他们又用B3LYP密度泛涵方法,选择6-31G基组对均三氮苯类除草剂及类似衍生物2-(4-溴苄氨基)-4-甲基-6-三氟甲基-1,3,5-三氮苯进行了量子化学计算,它们的结构式如图3所示。从理论上讨论了它们的空间结构、电子结构特征与活性的关系。计算结果表明,三氮苯环与N(7)和N(8)原子形成了共轭结构,N(7)和N(8)连接单个具有推电子能力的基团,有利于生物活性的提高。对于2-(4-溴苄氨基)-4-甲基-6-三氟甲基-1,3,5-三氮苯中,N(8)和C(9)是重要的活性部位,和传统的均三氮苯类除草剂分子相比,和D1蛋白上不同的氨基酸残基发生了键合作用[7]。栾林波等对新型抗肿瘤药物Epothilones(如图5)进行量子化学计算。先通过分子动力学模拟退火方法得到它们的全局最低能量构象。然后通过使用B3LYP密度泛涵方法在6-31G(d)水平上对Epothilones做进一步的几何构型计算和振动分析,获得其基态稳定构型。其中得到的大量量子化学参数忠,范德华表面积S、范德华体积V、核-核排斥能Ep、原子的电荷密度QO,C7、QN,C15和分子的偶极矩Pe与活性的相关性较好[8]。3.2利用量子化学方法研究生物分子作用机理郝兰等用HF和B3LYP方法对新型临床二期抗癌药BBR3464([{trans-PtCl(NH3)2}2-μ-{trans-Pt(NH3)2(NH2(CH2)6NH2)2}]4+)与寡聚DNA片段复合物的几何构型及其电子结构。计算结果表明,BBR3464与DNA结合稳定。复合物中有Pt-N7间较强的配位键,许多氢键、弱氢键及静电作用。DNA在键合药物后其构型并未发生定域的链弯曲,而是离域的嘌呤碱基的构象转化,其对DNA所造成离域性损伤与经典的药物是不同的。DNA是铂抗肿瘤药物的靶点,多点键合和离域性损伤的结构特征与BBR3464的独特生物活性和临床表现相关[9]。刘华鼐等法对丝氨酸组酰胺切割5′-pTpTpCp-3′的作用机理进行了研究。首先构建复合物模型,由于模拟的超分子体系非常庞大,所以用GaussView软件把超分子结构进行精简。结构优化时先用分子动力学方法进行初步优化,再用半经验方法进行优化,最后用从头算HF在6-31G水平上进行单点能计算。计算结果表明L-Ser-Hism比D-Ser-Hism型更易与5′-pTpTpCp-3′进行反应[10]。4量子化学在生物分子波谱预测中的研究进展分子结构及分子之间相互作用的信息可以通过核磁共振方法得到的化学位移而得到。生物分子具有其特有的复杂性,获得准确的化学位移数据对于研究它的结构和活性机理具有重要的意义。尤其是在药物学领域,核磁共振波谱被用来确定药物分子的结构,分析药物的纯度,甚至是药物的代谢作用[11]。因此,化学位移具有非常大的重要性。在实验研究中,利用核磁共振方法获得未知物的化学位移图谱并非难事,然而化学位移谱峰的归属通常非常困难。这样一来,引入理论计算就可以在很大程度上辅助解决谱峰归属问题。量子化学作为化学理论的基础,在生物分子波谱预测中有广泛的用,2007年,苏永超等用量子化学的方法预测了乙酰水杨酸及其衍生物分子上碳原子的化学位移,他们分别用了从头算HF方法以及密度泛涵方法在不同的基组下进行计算,对所得结果与实验值进行了比较。其中密度泛涵B3PW91//CSGT在6-311G(d,p)基组下得到的芳环碳的化学位移最接近实验值。从头算HF方法忽略了电子相关效应,所以计算结果与实验值相差较大。此外,碳链的增长也会影响到计算的准确性[12]。5结语量子化学可为生物分子的研究带入一些新概念、新思想和新方法,它是从电子的尺度考虑问题,对于复杂的生物分子的结构和活性机理研究提供了很好的工具。随着量子化学和计算机技术的不断发展,量子化学在生物分子的研究中将发挥越来越重要的作用。量子化学在生物分子中的应用,关键是计算精度的问题,由于生物分子结构复杂,分子量又比较大,以现有的计算水平,很难对大分子进行从头算,密度泛涵等高精度的计算。应用量子化学的研究结果分子轨道,能级、电荷密度、键长、二面角参数等数据,对阐述生物分子的活性机理有很好的辅助作用。利用量子化学计算方法预测生物分子的光谱数据,有利于更好的解释谱峰的归属问题。从目前所做工作来看,量子化学成功地解释了一些生物分子的活性机理,生物反应相互作用的机理。而对提高计算精度,建立更好的分子模型,优化计算方法的研究有待于进一步的工作。参考文献:[1]朱维良