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托伐普坦（Tolvaptan）目录AVP在心衰中的病理生理托伐普坦作用机制010203心衰领域中的临床研究结语04心力衰竭时，心排血量减低、相对有效循环血容量不足不但激活了交感神经激素系统、RAAS系统，也导致AVP释放明显增加，引起了反复的容量负荷过重，因此，去除体液潴留是心衰治疗策略中十分重要的一个组成部分。体液潴留导致心衰患者反复住院血管加压素(Argininevasopression，AVP）/抗利尿激素（antidiureticvasopressin，ADH）血管、心肌、血小板、肝细胞和子宫肾脏集合管AVP__+V1a受体V2受体血浆渗透压升高压力感受器血管加压素II血浆渗透压降低压力感受器钠尿肽•９个氨基酸的肽类激素•在下丘脑合成•从垂体后叶被分泌到血液中•有文献报道外周组织如心脏也可分泌AVP垂体前叶垂体前叶V1b受体↑渗透压(+1%)↑血浆中Na+离子浓度渗透压-感受器下丘脑垂体后叶↓血容量(-8~10%)↓血压（-10~15%）压力-感受器心房和大血管AVP释放口渴水摄入自由水增加肾脏集合管自由水重吸收AVP分泌调节Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan.NakamuraTetal.IntJCard.2006;106(2):191-195.(n=10)(n=10)(n=19)(n=23)(n=20)血管加压素水平(pmol/L)1.74.95.5*13.4**26.9年龄匹配对照组NYHAClassINYHAClassIINYHAClassIIINYHAClassIVAVP升高幅度与心衰严重程度相关P0.05P0.001403020100AVP受体分型和分布受体类型位置作用拮抗剂作用V1a血管平滑肌细胞血小板肝细胞子宫肌层血管收缩心肌肥大血小板聚集肝糖分解子宫收缩血管放松血糖增高行为控制V1b(V3)垂体前叶ACTH（促肾上腺皮质激素）焦虑Cushing病V2肾脏集合管的基底细胞膜上血管内皮细胞血管平滑肌细胞将水通道蛋白(APQ2)插入在顶端膜上启动水通道蛋白（APQ2）合成VWF和第8因子释放血管放松阻止水的重吸收（排水）血管收缩左心室重构AVPV1aV1aV2血管收缩后负荷前负荷H2O潴留低钠血症疾病进展AVP和心衰的病理生理托伐普坦（Tolvaptan）是一种口服的选择性V2受体抑制剂，利水不利钠。托伐普坦已被许多研究证实可减少容量负荷、稳定血流动力学、改善低钠血症，且不影响肾功能。其应用已获国内外心衰指南的推荐。托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同呋塞米•髓袢升枝粗段•管腔面托伐普坦•集合管•血管面托伐普坦提高血管渗透压改善水肿•激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统•激活交感神经系统•肾血流和肾小球滤过率下降•电解质紊乱托伐普坦心衰领域主要临床试验•ECLIPSE-单剂量血流动力学•ACTIVE–急性心衰,60天•EVEREST–急性心衰,2+年•对神经激素和肾功能的影响一些试验•METEOR–慢性心衰,52周•单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低•尿量增加呈剂量相关性ECLIPSE尿量尿渗透压ECLIPSE单次服用托伐普坦后显著降低肺毛细血管楔压和右心房压ECLIPSE•托伐普坦显著降低PCWP和RAP,但无量效关系•降低幅度较血管扩张剂温和，所以没有低血压的副反应8.718.72017.85.413.29.15.501020%N=8023916533011041163(20%)(22%)(37%)(46%)(51%)(68%)低钠血症、充血症状和尿素氮升高患者60天死亡率有改善*基线时有水肿、呼吸困难和颈静脉怒张总体死亡率低钠血症(Na+136mEq/L)BUN尿素氮(29mg/dL)充血*安慰剂托伐普坦AdaptedfromGheorghiadeMetal.JAMA.2004;291:1963anddataonfile.p=0.18P.05P.05ACTIVEINCHFP.05迄今入组人数最多的临床试验主要终点：入院第7日或出院日基于目测所得总体临床状况和体重综合评分口服托伐普坦30mgQD安慰剂QD口服托伐普坦30mgQD安慰剂QD随机化试验B试验A中心被分配入试验A或B7日或出院日住院期间每日访视直至第7日或出院日从2003年10月7日到2006年2月3日期间4133pts入组n=2048n=2085短期临床状态试验设计长期结局试验Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.48小时（2年或直至临床终点事件）长期随访评估口服托伐普坦30mgQD(n=2072)安慰剂QD(n=2061)随机化双重主要终点:•所有原因死亡率改善/非劣效性•心血管死亡或心衰住院改善Gheorghiade,etal.JCardFail.2005;11:260-269.因心衰恶化住院联合结局试验设计•入选标准•心衰住院48小时•LVEF≤40%•容量超负荷;下列症状有2个以上:•颈静脉怒张•压陷水肿(1+)•呼吸困难•剔除标准•近期或计划进行血管重建或器械植入•住院期间ST段抬高心肌梗死•卧位收缩压90mmHg•生化指标:•血清肌酐3.5mg/dL•K+5.5mEq/L•血红蛋白9g/dLGheorghiadeM,etal.JAMA.2007;297(12):1332-1343;KonstamMA,etal.JAMA.2007;297(12):1319-1331.短期：托伐普坦明显改善心衰症状n=1835n=1600n=1595P0.001P=0.02GheorghiadeM,Short-termClinicalEffectsofTolvaptan,anOralVasopressinAntagonist,inPatientsHospitalizedforHeartFailure.JAMA.2007Mar28所有病因死亡率TLVPLCPeto-PetoWilcoxonTest:P=0.68TLV30mgPLACEBOProportionAlive0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0MonthsInStudy03691215182124207218121446111285958940423997206117811440110984058040023395HR0.98;95%CI(.87-1.11)Meetscriteriafornon-inferiority心血管死亡率或心衰住院率Peto-PetoWilcoxonTest:P=0.55TLVPLCProportionWithoutEvent0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0036912151821242072156211468346073962711495820611532113781959738525514355HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLV30mgPLACEBOMonthsInStudy长期总体结局Konstametal.JAMA2007长期低钠亚组：可改善预后SubjectswithBaselineSodium130mmo/L(ITTPopulation)OverallCVMortality/Morbidity(ITT)HR1.04;95%CI(.95-1.14)TLVPLCp0.05HazardRatio:0.60395%CILimits:0.372,0.979MonthsinStudy0369121518212438231412107531541913984222PlaceboTolvaptanSubjectswithBaselineSodium≥130mmo/L(ITTPopulation)HazardRatio:1.06595%CILimits:0.973,1.165)TLVPLC036912151821242034178414241095844580398235952007174814151090824569394228921.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0MonthsinStudyProportionRemaininginStudy门诊随访住院时对肾功能没有影响尿素氮BUN(mg/dL)血清肌酐(mg/dL)-0.4-0.20.00.20.40.6Day1Day7orDischarge148162432404856191219251864188617551761162016141381138211681203955978813821675677525537TLVPLC-4-202468Day1Day7orDischarge148162432404856TLVPLC19801987182818201687167414331434122012471001101485185371370655855919401951托伐普坦安慰剂AfterDischarge(wk)Inpatient利尿剂治疗肾脏灌注降低血流减少神经激素激活27心衰中“医源性”心肾综合症患病率和死亡率增加肾功能受损利尿剂抵抗(pg/ml)(ng/ml/hr)服用前和服用后６小时差别n=6,Mean+SEM,*p0.05,**p0.01vs.control,##p0.01vs.Furosemide1mg/kg05101505101505101505101505010015020025005010015020025000.10.20.300.10.20.3托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)0.313100.31300.313100.3130ΔAVPΔ血浆肾素活性Δ肾上腺素Δ醛固酮(pg/ml)(ng/ml)************不激活神经激素(托伐普坦与呋塞米)托伐普坦(mg/kg)呋塞米(mg/kg)-15-10-50510GFR(mL/min)肾小球滤过率ERPF(mL/min)有效肾血浆流量RBF(mL/min)肾血流托伐普坦呋塞米%与安慰剂相比变化%******p0.05与安慰剂比;**p0.001与安慰剂比Costello-Boerrigteretal,AJP2005托伐普坦较呋塞米对肾脏血流动力学影响托伐普坦降低急性失代偿性心衰危险人群肾损伤的风险YuyaMatsueJournalofCardiology61(2013)169–174失代偿心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性肾损伤改善中期预后实验设计实验结果35安全性：耐受性良好,最常见的不良反应与其作用机理相关(口渴,口干,尿多)KonstamMA.JAMA.2007297(12):1319-31结论•血管加压素在心衰症状中起了重要病理生理学作用•血管加压素受体拮抗剂托伐普坦能在短期显著改善心衰患者容量超负荷且不影响电解质平衡并有保护肾功能的作用•托伐普坦长期使用对生存率没有不良影响,对某些患者如低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有长期的益处•掌握应用时间-失代偿时即刻使用，可改善中期预后2013年美国ACC/AHA心力衰竭管理指南建议，经指南导向的药物治疗后仍存在高血容量低血钠者，可使用血管加压素拮抗剂托伐普坦。2014中国心衰指南推荐托伐普坦用于充血性心衰常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。2016欧洲ESC心衰指南推荐托伐普坦可用于治疗容量负荷过重伴难治性低钠血症的患者（口渴和脱水为不良反应）指南推荐感谢聆听