进展期PD的治疗策略

冯涛首都医科大学附属北京天坛医院神经病学中心神经变性病科国家神经系统疾病临床研究中心마스터제목스타일편집2PD治疗策略主要取决于疾病的进程+临床分型마스터제목스타일편집3进展期PD面临的主要治疗难题运动并发症MotorfluctuationsDyskinesiasPosture,gait,falling非运动并发症NeuropsychiatricproblemsSleepdisordersSensoryphenomenaDysautonomiasSpeechdisturbances마스터제목스타일편집4PD运动并发症的传统分类运动波动：疗效减退(weakingoff)剂末恶化(end-ofdosedeterioration)开-关现象(on-offphenomenon)冻结现象(freezingphenomenon)运动障碍包括:剂峰运动障碍(peakdosedyskinesia)双相运动障碍(biphasicdyskinesia)肌张力障碍(dystonia)마스터제목스타일편집5PD运动波动的最新分类마스터제목스타일편집6PD异动症的最新分类마스터제목스타일편집7运动并发症的危险因素疾病因素疾病进展严重程度分型编码药物代谢酶、受体、信号传导通路蛋白质的基因多态性LD治疗开始LD治疗的时机▪被过度关注LD的剂量▪被忽略的主要因素LD治疗的时程LD药物浓度的波动性及其导致的脉冲样刺激마스터제목스타일편집8运动并发症的主要危险因素-疾病进展异动症临界点治疗范围运动不能/关期异动症临界点治疗范围运动不能/关期异动症临界点治疗范围运动不能/关期早期PD中期PD晚期PD血浆左旋多巴水平마스터제목스타일편집9PD的进展速度个体差异较大마스터제목스타일편집10运动并发症的危险因素-PD分型PD亚型基于临床表现可将PD分为不同亚型▪早发型▪震颤为主型▪强直-姿势步态障碍型早发+震颤为主PD在服用LD制剂后可能在疾病早期即出现运动并发症▪包括下列基因突变携带者▪autosomalrecessivePD(parkin,PINK1,andDJ-1)마스터제목스타일편집11运动并发症的危险因素-疾病因素编码药物代谢酶、药物受体和药物信号传导通路上蛋白质的基因存在突变dopaminereceptorgene(DRD2),dopaminetransporter(DAT),andopioidreceptor(OPRM1)polymorphismVal66-MetintheBDNFgene,andtheA-alleleoftheCOMTVal158MetpolymorphismAAgenotypep.S9GinDRD3correlateswithriskofdevelopingdiphasicdyskinesia,butnotpeakdosedyskinesia.마스터제목스타일편집12运动并发症的危险因素-治疗因素新近研究提示LD的治疗时机对于LID的发生影响较小LD治疗的时程PD开始LD治疗后▪平均每年10%的患者出现运动波动PD队列的长期随访研究发现▪病程20年以上的PD患者全部出现运动波动和异动症마스터제목스타일편집13运动并发症的危险因素-脉冲样刺激LD脉冲样刺激可诱发运动波动和异动症应用长半衰期或者持续性多巴胺能药物与短半衰期多巴胺能药物相比可减少异动症的风险这是早期PD应用长半衰期DA预防运动并发症的基础给予已经出现运动波动、异动的PD患者持续性多巴胺能药物治疗可以减少LID这是应用CDS策略治疗运动并发症的基础마스터제목스타일편집14运动并发症的危险因素-治疗因素LD治疗的剂量高剂量LD与低剂量LD相比增加运动并发症的风险LD安全剂量对于剂末现象相对安全的LEDD为400毫克/天마스터제목스타일편집15运动波动-剂末效应WEARINGOFF定义是每个剂量LD疗效持续时间逐渐减少可出现在开始治疗的数月到数年剂末现象出现的时间与LD剂量高度相关studiesoftheearlyuseofL-dopainPD(EarliervsLaterLevodopaTherapyinParkinson’sDisease[ELLDOPA]StalevoReductioninDyskinesiaEvaluationinParkinson’sDisease[STRIDE-PD]마스터제목스타일편집16运动并发症发生的先后次序在大多数PD患者中，治疗后运动并发症包括初期的剂末现象、中期的异动症和晚期的复杂性波动。剂末现象是症状波动的开始•清晨少动•剂末现象•剂峰异动症•双相异动症•“关期”肌张力障碍•“开”期延迟•无“开期”•“开关”现象JournaloftheNeurologicalSciences266(2008)204–215.마스터제목스타일편집17剂末现象随病程而增加~0.91245•Ellodopa116%-30%•FIRST-STEP217%•Stacy,2005352%•CALM-PD438%•CALM-PD463%•Stacy,20053100%病程（年）1.NEnglJMed2004;351:2498-508.2.MovDisord.2009Mar15;24(4):541-50.3.MovDisord.2005Jun;20(6):726-33.5.ArchNeurol.2004;61:1044-1053.4.JAMA.2000;284:1931-1938.마스터제목스타일편집18LD的剂量是剂末现象的独立危险因素在开放性流行病学调查中异动症与发病年龄较低和LD剂量增加有关ELLDOPA（早期和延迟LD治疗比较，双盲法研究，随访期9个月）较高剂量的LD与异动症和剂末现象的增加有关应用双盲法研究评价了134-208周的随访期内左旋多巴对于异动症和剂末现象的作用在多因素分析中LD剂量是剂末现象和异动症的独立危险因素异动症发生率与LD剂量存在线性关系마스터제목스타일편집19STRIDE-PD研究发现的剂末现象危险因素发病年龄低受脉冲样刺激影响更大高LD剂量日剂量400mg以内相对安全女性可能是体重低因素导致单位体重的LD剂量过高有关高UPDRS日常生活能力评分以及运动障碍评分疾病程度是剂末现象的内因마스터제목스타일편집20不同因素对PD剂末现象发生的影响“权重”마스터제목스타일편집21对于国人剂末现象安全LD剂量可能更低（每日281mg和4.2mg/kg）마스터제목스타일편집22对于国人发生剂末现象相对安全的LD剂量可能更低（每日269mg和3.2mg/kg）마스터제목스타일편집23运动波动-剂末效应的治疗策略（剂末运动不能，可预测开-关）调整左旋多巴给药次数加服COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂抑制降解加服多巴胺受体激动剂加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物마스터제목스타일편집24运动波动-剂末效应的治疗策略（剂末运动不能，可预测开-关）调整左旋多巴给药次数在运动波动的早期此方法可能有效潜在风险是增加每日LD制剂的总剂量，进一步增加远期的剂末现象和异动风险加服COMT抑制剂或者B型MAO抑制剂两类药物可减少每天关期1-1.5h唯一的直接比较研究显示▪恩他卡朋与雷沙吉兰在改善剂末现象方面无显著差异。托卡朋▪虽然疗效优于恩他卡朋，由于潜在的肝毒性，因此只宜在其他方法无效时使用。雷沙吉兰不宜在司来吉兰的基础上加服▪可出现心血管方面严重的不良反应마스터제목스타일편집25运动波动-剂末效应（剂末运动不能，可预测开-关）加服多巴胺受体激动剂非麦角类多巴胺受体激动剂是一线药物。麦角类是二线药物迄今无证据显示某种多巴胺受体激动剂优于其他种类的多巴胺受体激动剂对于某些患者从一种多巴胺受体激动剂转换为另一种可能有效注意多巴胺受体激动剂的剂量——疗效关系加服金刚烷胺或者抗胆碱能药物如果患者剂末现象严重而经过上述调整改善不明确，可以加服抗胆碱能药物（对于年轻患者）或者金刚烷胺，可能对于部分患者有效마스터제목스타일편집26运动波动-剂末效应（剂末运动不能，可预测开-关）大多数PD患者最终都需要多种药物的联用，因为单一治疗方法难以充分改善运动波动二种以上药物的联用尚缺乏充分的研究药物的选择需基于▪安全性、耐受性、便捷性、医生的经验和患者的倾向改善运动波动的方法都可能激发或者加重异动，但常可通过减少左旋多巴的剂量改善마스터제목스타일편집27运动波动-剂末效应（剂末运动不能，可预测开-关）减少或者重新分配饮食中的蛋白质可能对于部分患者的剂末现象有效左旋多巴宜空腹服用，在餐前1h或者餐后至少1h服用将蛋白质的摄取相对限制在一餐中完成口服左旋多巴快速崩解片有助于改善延迟“on”마스터제목스타일편집28剂末效应마스터제목스타일편집29严重运动并发症该双盲研究纳入747例帕金森患者，随访时间134周AnnNeurol.2010;68(1):18–27.MovDisord.2005;20:190-199.悉尼一项多中心研究（n=149），随访时间15年，最大美多芭使用剂量1316mg/d。左旋多巴治疗致残性运动并发症发生率仅为6.2%大剂量左旋多巴治疗出现严重异动的患者仅12%마스터제목스타일편집30严重运动波动对于严重运动波动，首先试用上述口服药物方法的疗效如果已经试用上述方法，对于严重的可预测运动波动依然无效，推荐下列方法：STN-DBS该方法对于异动和运动波动都有效如何选择合适的时机▪运动并发症的早期是治疗窗起点▪痴呆、频繁跌倒和严重幻觉是终点마스터제목스타일편집31严重运动波动皮下阿朴吗啡注射（笔式或者注射泵）经空肠左旋多巴/卡比多巴凝胶输注通过经皮胃肠造瘘（PEG）对于严重的药物抵抗性运动波动或者异动有效마스터제목스타일편집32持续性多巴胺能刺激治疗（CDS）既有效改善PD的症状又可能延迟/减少运动并发症？在防治运动并发症方面，除了药物的种类本身，给药模式也有重要作用各类药物能否实现持续性多巴胺能刺激？通过持续性给药（CDD）实现持续性多巴胺能刺激（CDS）마스터제목스타일편집33持续性阿扑吗啡皮下注射마스터제목스타일편집34复方多巴+COMT抑制剂联用可以获得基本稳定的左旋多巴血药浓度需要给药间隔3-3.5小时如想实现CDS，给药间隔短，日LD剂量过大肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶的方式可以得到稳定的LD血药浓度曲线由于有创性、高昂的费用不适合早期PD患者的应用마스터제목스타일편집35肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶duodopa®是左旋多巴/卡比多巴复合凝胶输注系统。通过胃造瘘，将输注管经十二指肠置入上段小肠，可调节的输注泵可以精确调节灌注速度，以稳定的速度输注药物凝胶进入小肠吸收。마스터제목스타일편집36肠内持续灌注左旋多巴/卡比多巴凝胶可获得稳定的血药浓度-CDS마스터제목스타일편집37LCIG可减少关期+异动마스터제목스타일편집38严重运动波动마스터제목스타일편집39开-关现象：不可预测性“开”是指药物起效时的状态,患者处于相对良好的运动状态“关”是指药物不起作用时的状态,患者运动相对缓慢或冻结状态开－关现象是一种突然发生的不可预测的异常运动波动现象。它们的发生与左旋多巴的给药时间无关마스터제목스타일편집40不可预测的“ON–OFF”STN-DBS对于不可预测的开-关波动有效对于剂末现象有效的口服药物方法是否对于不可预测的开-关现象也有效？尚缺乏证据由于口服药物对于剂末现象疗效的大型研究中，一般不包括存在不可预测开-关现象的受试者或者只占受试者中不到5%마스터제목스타일편집41不可预测的“ON–OFF”不可预测的开-关可能有不同的部分组成其中包括延迟开期此时可应用左旋多巴分散片改善症状。吸收不足可误认为不可预测的开-关现象。为了减轻剂末现象而缩短左旋多巴用药间隔、减少每次用量，每次用药后随之的运动效应