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孙丽君2014年川崎病急性期治疗指南1、何为川崎病？2、川崎病的诊断3、川崎病急性期治疗指南4、川崎病急性期治疗方法主要内容01川崎病何为川崎病？川崎病Kawasakidisease，KD1、皮肤黏膜淋巴综合症2、全身性中、小动脉炎性病变3、表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤4、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤5、婴幼儿多见，80%在5岁以下6、病因及发病机制未明基本病理Ⅰ期，约1-9天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变，有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。Ⅱ期，约10-21天，大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。Ⅲ期，约28-31天，动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。Ⅳ期，长达数年，病变逐渐愈合，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通。KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。主要特征KD的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数CAA发生在近侧区及其分支，直径≥8mm的CAA的动脉不太可能恢复到正常形态。右CAA可能导致阻塞或者再通，而左CAA可能发展到狭窄病变。在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。在KD急性期，血管炎通常在发病后第7天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在2-3周恢复正常。02川崎病川崎病的诊断诊断标准1.周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮；2.多形性红斑；3.眼结合膜充血，非化脓性；4.唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；5.颈部非化脓性淋巴结肿大。不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。不完全川崎病事实上，约有15-20%的KD患者是不完全KD。如果不存在5个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑KD者，可以被诊断为不完全KD。因为心血管异常在不完全KD患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，CAL的发生发展并不少见，因此，即使患者少于5个上述症状，也应该进行KD评估，而不应视为轻度病情。不完全KD的诊断不能仅依据KD的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在1年内出现的发红和结痂以及≥4岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是KD的特征。03川崎病川崎病急性期治疗指南目的指南的主要目的除了提供发病机理和治疗的最新医疗信息外，还有助于对特定疾病或症状提供及时和适当的诊断和治疗。但是，除了准则里提供的建议，其他的治疗方案也是需要的，因此在治疗时不应完全依赖准则。治疗方法的选择是依据医疗情况的综合分析，包括患者的状况、治疗的选择、以及疾病的严重程度。现况自从IVIG被批准后，各项研究已经证实IVIG治疗的疗效和安全性。自IVIG治疗引进日本后，冠状动脉病变的发病率已逐年下降。但是，巨大冠状动脉瘤的发生率几乎保持不变，这强调突出了对于耐IVIG患者及时的二、三线治疗的重要性。在本指南中，除修订建议的治疗方法，包括第一，二和三线药物外，还特别侧重于尚未被临床试验认可的药物，例如在以前的准则中没有被提到的新的治疗剂，如英夫利昔单抗（IFX）、环孢菌素A（CSA），或甲氨蝶呤（MTX）。在此版本中，根据日本以及国内外收集的数据，也明确提出风险/利益。目前对于耐IVIG患者还没有一个能够被广泛接受的治疗。而且，即使是同一种药物，不同患者的治疗方案也是不同的。因此，我们必须因人而异，采取最佳的治疗方法，以达到最佳治疗效果。证据等级根据研究设计等级（类别）1Ⅰa类，系统评价，荟萃分析Ⅰb类，随机对照试验Ⅱa级，非随机对照试验Ⅱb类，其他类实验研究Ⅲ类，非实验报告（对比研究，相关研究，案例研究）Ⅳ类，专家和权威人士组成的委员会的建议根据疗效分类（级）2A级，强烈推荐B级，推荐C级，推荐，但证据是不确定的D级，禁忌最近临床指南提供的证据等级通常是基于研究设计和报告的有效性。本准则将在审查了各种治疗现有的证据时使用这些分类系统。KD急性期治疗的主要目标是快速抑制炎症反应，最大限度地降低CAL发生的风险。组织学研究表明，动脉炎通常在KD发病后8-9天出现，因此，都应在发病7天内给予IVIG治疗，以抑制动脉炎，加快退热和炎症标志物的正常化。不完全KD患者也应在诊断KD后尽快使用IVIG治疗，尤其是在存在发热的情况下。在给予IVIG治疗后的48h内，大约有80%的患者发热可以降低至≤37.5℃。在给予1g/KgIVIG再治疗后，约有40%的耐IVIG患者发热可以降低至≤37.5℃。如果在给予IVIG治疗48h后仍持续发热，则应被视为耐IVIG。而在此类患者中，CAA的预防很大程度上可能取决于后续治疗。KD急性期的治疗并发症的治疗在KD急性期，除了CAL外，还可能存在其他心血管并发症，包括心肌炎，心包积液，瓣膜返流，以及很少的心律失常。对于这些并发症以及心功能不全或心力衰竭，应采取特定处理。此外，还需要对全身并发症进行特定的治疗，例如水肿，低蛋白血症，电解质失衡（即低钠血症），麻痹性肠梗阻，肝功能障碍，胆囊炎，意识障碍，抽搐，贫血，腹泻，呕吐，和脱水。在大剂量IVIG注射时，必须小心谨慎，防止容量负荷过重，导致心力衰竭。耐IVIG患者的治疗如果发热持续或在一线治疗24h后发热复发，可选择二线治疗。目前二线治疗方案包括免疫球蛋白再治疗，静脉注射甲泼尼龙冲击，泼尼松龙，英夫利昔单抗，乌司他丁，环孢素A，甲氨蝶呤和血浆置换。目前，最常用的二线治疗是免疫球蛋白再治疗，有时也可联合其它药物使用。目前，关于类固醇，生物制剂，或免疫抑制剂等药物的安全性仍然存在争议，这些药物对婴儿有长期副作用的风险。一项回顾性研究指出在使用类固醇后巨大动脉瘤的发病率很高。有研究报告指出，一些患者在使用类固醇后发生冠状动脉破裂，因此，我们在使用类固醇之前应该慎重考虑该KD患者是否已经存在CAA。因此，考虑到这些副作用和CAA形成的可能性，在使用前应该仔细的做一个风险/效益评估。选择最佳治疗方案为了减少一线治疗后耐IVIG产生和CAA发生的风险，应该合理利用预测模型来考虑风险分层和对耐IVIG高风险患者采取更积极的初始治疗。目前，对于耐IVIG患者应采取2g/Kg/天IVIG联合2mg/Kg/天PSL或者30mg/Kg/天IVMP治疗。如果这些治疗对患者无效，则应将三线治疗升级为二线治疗。如果病人的风险评估提示为严重KD（如疑似耐IVIG患者），号标记的二线疗法可以作为一线治疗，号标记的三线治疗可用作二线治疗。KD诊断发热无发热2g/KgIVIG+30-50mg/Kg/天ASA5mg/KgASA，一次，有动脉瘤的患者根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药在使用IVIG后24h内退热，且无复发在使用IVIG后24h内发热持续存在或复发通过风险评分对病人分层。对于疑似耐IVIG患者，一线治疗应包括2mg/Kg/天的PSL或30mg/Kg的IVMP，加上IVIG和ASA。ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药IVIG再治疗15-30mg/KgIVMP，1-3次（+/-PSL逐渐减量）2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）缓解无复发IVIG再治疗发热持续存在或复发15-30mg/KgIVMP，1-3次（+/-随后PSL）可以使用以上任一种除IFX外治疗作为额外治疗药2mg/Kg/天PSL（CRP正常后逐渐减量）5mg/KgIFX（一次）4mg/Kg/天CsA，口服或静脉给药（10-14天）5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）持续3-5天的血浆置换（1-1.5X循环血量）缓解无复发额外治疗后发热持续存在或复发ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药缓解无复发ASA减量至5mg/Kg/天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药（在血液化验和超声心动图的基础上，仔细评估对IVIG的需要）（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）04川崎病川崎病急性期治疗方法免疫球蛋白NakamuraY,YashiroM,UeharaRetal.EpidemiologicfeaturesofKawasakidiseaseinJapan:Resultsofthe2009–2010nationwidesurvey.J.Epidemiol.2012;22:216–21.目前，对于急性期KD的最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。在发病10日内一次性给予2g/Kg的IVIG可以降低CAL的发生率（图2）。有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的KD的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用2g/kg的IVIG，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。作用机制由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。4.T细胞的作用调节辅助性T细胞因子的产生中和T细胞超抗原调控细胞凋亡5.树突状细胞的作用抑制分化和成熟调节炎性因子的产生6.其它免疫分子的相互作用抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）抑制炎症相关基因S100的mRNA抑制由巨噬细胞产生的CCR2基因表达的MCP-1受体CCR2，C-C趋化因子受体2型;FcγRIIB，FcγIIB受体;FcRn，新生儿Fc受体;IVIG，静脉内免疫球蛋白;MCP-1，单核细胞趋化蛋白-1。1.Fc受体介导的效果巨噬细胞和效应细胞上的Fc受体阻断抗体依赖性细胞毒性抑制FcγRIIB受体的诱导促进抗体清除以阻断新生儿Fc受体2.抗炎作用减弱补体介导的损伤减少免疫复合物介导的炎症诱导抗炎性细胞因子抑制内皮细胞的活化中和微生物毒素减少类固醇的需求基质金属蛋白酶的调节作用3.B细胞和抗体的作用突发骨髓B细胞所有组成成分的控制通过Fcγ受体信号阴性抗体产生的选择性下调/上调通过特异型抗体中和自身抗体循环适应症参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病的7天内观察，每项1分，4分以上为IVIG的适应症。1.WBC12×109/L2.血小板计数350×109/L3.CRP强阳性（4.0mg/dl）4.Hct0.355.血浆白蛋白35g/L6.年龄≤12个月7.男性处理方法及用量•始疗：通常在KD发病7天内给予IVIG。•剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2g/Kg，一次性给药；或者每日1g/Kg，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400mg/Kg，连续3-5天，分次给药。•方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2g/Kg的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01mg/Kg每分钟，最大速率0.03mg/Kg每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20h内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学。耐IVIG患者的IVIG再治疗在予以2g/KgIVIG