2015-中国精准医疗元年基因测序领域产业格局分析

2015——中国精准医疗元年，基因测序领域产业格局分析2015-08-10李新颜2015中国精准医疗元年基因测序领域产业格局分析导读2015年将成为我国精准医疗的元年，基因测序作为精准医疗的前端，行业面临爆发性的增长机遇，同时在实际操作中也面临一定的挑战。第一部分：基因测序被关注的原因测序技术和大数据分析能力的发展使得精准医学成为可能。精准医学是以患者的个人基因组信息为基础为病人量身设计出最佳治疗方案，和传统的循证医学相比，精准医学有望成为治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。1.1基因测序的价格以超摩尔定律下降，使得基因测序经济性推广成为可能现在人类全基因组测序成本已经降到1000美元以下，未来这一数字还将继续下降;2008年，二代测序技术NGS的出现和推广，让测序成本开始加速下降，并明显超过摩尔定律的预测。基因测序技术成本迅速下降（每兆碱基）1.2大数据分析工具的出现和进步，使得基因测序能够进入现实应用领域针对大量基因组数据，大数据处理能力提升也为分析和解读基因数据提供支持，测序技术及大数据分析能力的不断提升将会推动精准医学进入快速增长的轨道。1.3传统医学需要突破，精准医疗的政策风口助推基因测序发展政策风口：2015年2月，习近平总书记批示科技部和国家卫生计生委，要求国家成立中国精准医学战略专家组。2015年3月11日，科技部召开国家首次精准医学战略专家会议，并决定在2030年前在精准医疗领域投入600亿元。2015年1月，国家公布了产前筛查与诊断高通量测序试点单位，4月公布了肿瘤诊断与治疗高通量基因测序试点单位，表明了政府推动精准医疗发展的决心。5月14日，国务院颁布《关于取消非行政许可审批事项的决定》，再取消49项非行政许可审批事项，不再保留“非行政许可审批”这一审批类别。与医药相关的包括：第31项：第三类医疗技术临床应用准入审批；第52项：国家食品药品监督管理总局负责的药品行政保护证书的核发。取消非行政许可审批，松绑第三类医疗技术临床应用，变事前审批为事中事后监管。预计未来，由省级卫生计生行政部门负责的第二类医疗技术实施准入审批也将逐步取消。轻审批，重监管的趋势明确。第二部分：基因测序的特点及发展趋势2.1、二代测序仍然是基因测序最主流的技术目前基因测序技术已经发展到第三代（也有把纳米孔外切酶测序成为第四代）。第一代DNA测序技术用的主要是1975年由桑格（Sanger）和考尔森（Coulson）开创的链终止法。第二代DNA测序技术（NGS）目前使用最为广泛，以Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa，Hiseq技术和Life公司的Solid技术为标志。第三代DNA技术（TGS）以PacBio公司的SMRT和OxfordNanoporeTechnologies的纳米孔单分子测序技术为代表，测序过程无需进行PCR扩增。二代测序在5-10年内仍然是基因测序的主流方法二代测序技术凭借其高通量、低成本和高准确度取代第一代测序技术成为测序市场的主流。由于第三代DNA测序技术目前面临测序成本高和测序结果准确度相对较低的市场化瓶颈，因此TGS仪器大规模商业化仍然需要较长的时间。NGS各环节对测序结果有重要影响：NGS测序流程包括样本收集、基因提取、文库构建、基因测序和数据分析，各环节的准确性对测序结果有重要影响，比对数据库的规模直接影响数据分析结果的准确性。2.2、二代测序技术可能成为未来分子诊断的核心平台二代测序技术兼具通量和准确度优势，有望引领分子诊断方法革新常用的分子诊断技术包括聚合酶链式反应（PCR）、转录介导的扩增（TMA）、荧光原位杂交（FISH）、基因测序、以及基因芯片技术。基因检测主要技术的细分市场增速概况（全球）分子诊断仪器产品的研发，瓶颈不在于技术而在于政策对创新产品的鼓励，国家目前已开辟创新通道，受理审批周期也在大大的缩短。不同发展阶段的分子诊断技术都有其特定的应用场景，随着NGS成本的下降，商业模式的丰富，传统的分子诊断方法将受到挑战。二代测序技术兼具通量和准确度优势，更为快速、低廉，极大地拓宽了基因测序的应用范围，尤其促进了分子诊断方法的革新。第三部分：基因测序产业格局投资机会及挑战分析3.1基因测序产业格局概览基因测序市场的细分领域，包括了仪器、耗材、测序服务、数据处理、终端应用等多个方面，如下图所示。上游：仪器试剂耗材中游：测序服务（样品制备、检测和分析），信息分析（大数据存储、解读、共享）下游：终端用户（应用场景）3.2上游：仪器技术壁垒最高且形成寡头垄断格局，试剂耗材国内企业有一定机会二代测序市场主流测序平台主要是四大家：Illumina、IonTorrent/LifeTechnologies(2014年被ThermoFisher收购)、454LifeSciences/Roche、PacificBiosciences。Genomeweb2013度年全球测序仪器市场调查显示：Illumina占据了全球测序仪器市场71%的份额，Lifetechnologies则排名第二分得16%的市场份额，罗氏和PacBio则以10%和3%分列第三和第四位。前两家测序仪公司的全球市场占有率接近90%，基因测序仪行业已经形成寡头垄断的格局。国内的三大家华大基因、达安基因、贝瑞和康和仪器供应商合作，已经在仪器和试剂层面均获得注册证。从盈利模式角度看，仪器未来不排除出现免费赠送，主要赢利点从试剂耗材及服务端获得，因此国内企业在试剂和服务端突破的可能性最大。测序试剂、耗材、检测项目的开发，国内企业已经开始有所布局。2014年7月，华大基因的新一代测序产品也获得了CFDA的批准，包括BGISEQ-100、BGISEQ-1000，以及胎儿染色体非整倍体（T21、T18和T13）检测试剂盒。2014年11月5日，国家食品药品监督管理总局批准了达安基因的基因测序仪和胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（半导体测序法）医疗器械注册。2015年4月，贝瑞和康的基因测序仪（NextSeqCN500），以及胎儿染色体非整倍体（T13/T18/T21）检测试剂盒已通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准。NextSeqCN500基因测序仪是贝瑞和康与Illumina公司合作，为满足中国临床需求而设计制造的一款新型高通量的基因测序仪。3.3中游：第三方测序服务机构和生物信息分析（数据分析），数据分析是目前行业发展的瓶颈环节Illumina推出HiSeq系列高通量测序仪后，终端的数据分析成为行业发展的瓶颈。由于数据库是决定检测比对结果准确度和精确度的重要因素之一，因此是数据分析软件提供商主要的竞争壁垒之一。测序服务——中国成为全球“测序工厂”测序服务技术壁垒较低，主要面向科研市场，国家缺乏准入标准和质量控制规范，众多碎片化的小企业呈现疯狂生长的状态，仅提供一代测序服务的企业就有上百家。在二代测序方面，2010年高通量测序平台中国拥有量仅次于美国，如今二者的差距很可能已经非常小。全世界规模最大的基因组研究中心有多个在中国，其中华大基因（BGI）拥有世界上最多的新一代测序仪，产能约占全球的10%-20%（按illumina，Life等销总量计算）。国内主要第三方基因测序机构覆盖的基因检测相关服务测序服务本身壁垒较低,未来会出现超大规模的第三方检测工厂,出现基因测序界的富士康，实现规模效应。科技服务仅约10亿元的外包市场,企业未来转型的出口是健康管理、医院、独立体检中心。因此有越来越多的科技服务测序公司在转向做第三方医学检验所。临床测序有三个主体，第三方医学检验所、医院和体检中心，前者更加市场化，未来发展空间较大。生物信息分析——挑战与机遇并存基因测序所生成的原始数据并不能反映任何有价值的信息，必须通过专业人员进行分析和解读。现今的生物信息分析涉及的数据存储、解读、及共享是整个基因测序行业目前面临的最大难题，主要原因一是来自于数据量的庞大，二是源于数据的复杂性。目前这一市场份额基数较小，蕴含着巨大的市场潜力。关注国内企业在这方面的的机会。数据解读已被全球公认为是比测序还要重要的环节，分析和解读可能会成为中国企业的优势。但短期只能烧钱看不到回报，门槛是数据库，这是限制企业数量和规模的主要原因。生物信息的所有权和应用领域，目前仍以科研为主，商业化应用瓶颈在于伦理和政策，但随着市场培育的加快，政府和保险的参与，基因组信息未来将归个人所有，政府负责建立数据中心和安全中心，授权个人对数据的使用权。数据解读服务的市场格局将分为两大阵营：（1）、自行解读，有仪器研发和实力较强的大企业或科研机构会自己解读；（2）外包解读，中小企业、科研人员、医生个人则会交由第三方公司进行数据分析，因此市场对差异化的个性化的服务需求会增加，此类公司会越来越多。外包解读将催化产业不断涌现出各种创新服务模式。至于数据库的建设,更看好通过市场化的竞争,由企业投资整合资源来积累数据的途径。解读服务发展的催化剂在需求,落脚点在市场教育。数据库如果不用那就只是个数据库而已，没有附加价值。而医生和患者认识的基因越多，到更大平台去解读和挖掘数据的需求就越大，想要发现已知或未知疾病机理的欲望就越强烈，未来买单的将是保险公司。3.4下游：二代基因测序的应用领域及其挑战3.4.1未来市场容量根据Illumina的测算，基因测序的市场规模有200亿美元左右。其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元。目前，我国基因测序市场中，产前基因检测较为著名，如以国家规定的3500元/次的费用计，按照我国每年2000万左右的新生儿计算，产前基因检测市场能达到七百亿元人民币。具体来看：生育健康领域（应用相对成熟）新生儿出生缺陷不仅给家庭带来了沉重的复单，而且已经成为严重影响我国经济发展和人口素质的重要问题。一些特定的遗传性疾病往往在出生一定时间后才会表现出明显症状，因此初生儿早期的基因筛查能够帮助尽快在医学上进行早期干预，达到及早发现、及早治疗的效果。目前新一代测序技术在生育健康领域主要应用在以下方面。o无创产前检测（NIPT）无创产前检测即胎儿染色体非整倍体无创基因检测，是一种基于大规模平行基因组测序技术的高科技检测手段。这种检测只需抽取孕妇少量静脉血，分离其中的胎儿游离DNA，通过高通量二代测序技术平台测序，并对测序结果进行生物信息学分析，即可判断胎儿是否换染色体非整倍体疾病。该技术是国际人类基因组学研究成果被成功孵化的应用技术之一，在欧美等发达国家普遍开展。该法操作简单，易行，安全，准确，孕妇早期就可进行，更具有无创的特点，不会导致流产、胎儿宫内感染等不良后果。无创产前检查不仅可以筛查唐氏综合症（21三体），还可以筛查爱德华氏综合症(18三体)、帕特氏综合症（13三体）以及提示其他非整倍体型遗传病。o胚胎植入前遗传学诊断（PGD）也就是第三代“试管婴儿”,主要用于检查胚胎是否携带具有遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的，精子卵子在体外结合形成受精卵并发育成胚胎后，在其植入子宫前进行基因检测，以便使试管婴儿避免一些遗传疾病。通过DNA检测技术对胚胎的染色体异常或者遗传性疾病进行诊断，选择无异常的胚胎植入母体，从根本上提高“试管婴儿”的妊娠成功率，降低自然流产率，提高妊娠质量，并且可大大提高出生后婴儿的质量。o新生儿单基因遗传病检测单基因病是指由一对等位基因控制的疾病或病理性状。常见的单基因病有短指症、地中海贫血症、白化病、苯丙酮尿症、色盲、血友病、C6PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏症等。已知的单基因病的致病基因及遗传方式大部分已经明确，早起单基因遗传病大部分通过染色体核型分析进行检测，染色体和性分析不可避免的缺点是分辨率低，对技术人员的经验依赖度高，对于微小缺失或者基因突变导致的遗传病不能进行检测。现在通过先进的二代高通量测序技术可以对上千种由于基因变异（基因突变、平衡异位、微缺失等