2015-药物难治性癫痫.

药物难治性癫痫药物难治性癫痫药物难治性癫癎占癫癎人群的20%-40%左右对病人的就业、心理、生活以及儿童生长发育造成严重影响不能有效控制发作的药物难治性癫痫患者发生意外死亡的风险明显高于其他癫痫的患者因此，对药物难治性癫痫做出及时正确诊断有利于不同级别医院医生和癫痫专科医生为病人提供更为有效的治疗和服务2010年国际抗癫痫联盟发表了药物难治性癫痫的定义并建议此类患者需转到具有一定经验的癫痫专业机构或癫痫专科医师处进一步检查评估、确认诊断如诊为药物难治性癫痫，需根据病因、发作类型、综合征等确定其处理原则，并将病人纳入“评估-治疗-随访-再评估-再治疗-再随访”的动态管理和治疗中药物难治性癫痫定义和诊断鉴别诊断病因早期识别检查评估治疗措施和治疗选择定义和诊断定义药物难治性癫痫:应用正确选择且能耐受的两种抗癫痫药物（单药或联合用药），仍未能达到持续无发作Drugresistantepilepsyisdefinedasfailureofadequatetrialsoftwotolerated,appropriatelychosenandusedantiepilepticdrugschedules(whetherasmonotherapiesorincombination)toachievesustainedseizurefreedom.根据定义正确诊断(1)诊断时首先强调“正规”应用“两种”药物正规应用药物：1、选药正确2、应用足够的剂量3、足够长的时间4、如果病人因为不能耐受药物副作用，在未达到药物有效治疗浓度之前而停用，不能视为正规应用根据定义正确诊断(2)诊断时首先强调“正规”应用“两种”药物应用两种药物治疗失败，再应用第三种药物治疗成功的几率只有4%-10%After2AEDtrialsfailbecauseofalackofefficacy,theprobabilityofachievingcompleteseizurecontrolwithathirdAEDisaslowas4%to10%“未能有效控制”强调在治疗过程中出现任何形式的发作（包括先兆），或因睡眠剥夺、月经、发热等因素诱发的癫痫，均应视为“未能有效控制”。根据定义正确诊断(3)在治疗后多长时间没有发作，可以被认定为发作完全控制方面尚存在争议一般认为治疗前最长发作间期时长的三倍时间，或12个月无发作（取时间更长的一项作为标准）根据定义正确诊断(4)鉴别诊断假性的“难治性癫癎”“pseudointractability”在诊断药物难治性癫癎前，首先必须重新详细询问病史、用药史并重新判读脑电图，以排除是否为假性的“难治性癫癎”假性的“难治性癫癎”可能由下列因素引起：诊断错误发作分型不确切选药不当用药量不足或药物过量病人依从性差等假性的“难治性癫癎”对临床癫癎发作频繁，药物控制不佳者，应有步骤地解决下列问题:是癫癎发作,还是癫癎发作合并假性发作或仅为非癫痫发作事件(心因性发作、睡眠障碍、运动障碍性疾病、晕厥、短暂性脑缺血发作、心律失常、代谢紊乱等）是否可以找到明确的病因及诱发因素重新判断癫癎发作的类型或癫癎综合征对过去的治疗进行系统的回顾,包括AEDs种类、剂量、副作用以及血药浓度等，是否有不适当地使用抗癫癎药物导致发作增加，如卡马西平对失神及肌阵挛发作非但无效,还会使发作增加了解患者的依从性，是否有不按时服药、酗酒、熬夜等病因病因-成人脑结构异常导致药物难治性癫痫的脑结构异常包括海马硬化、皮层发育不良、脑肿瘤、脑血管病、外伤性软化灶等（见第五章）症状学癫痫或隐源性癫痫药物治疗控制不佳的比率为40%，而特发性癫痫只有26%随着核磁共振等影像学技术的发展，越来越多的隐源性癫痫被发现存在局灶性的脑结构异常病因-儿童结构性局灶性皮层发育不良小头畸形和巨脑回畸形神经元移形异常（包括无脑回和灰质异位）Sturge-Weber综合征代谢性神经传导障碍性（包括维生素B6依赖症，葡萄糖转运体缺乏症）能量代谢障碍（包括线粒体疾病，丙酮酸盐代谢疾病）贮存障碍（包括溶酶体疾病，过氧化物酶失调）氨基酸蛋白质代谢障碍（包括尿素循环障碍，氨基酸和有机酸尿症）病因-儿童其他遗传性病因结节硬化病Angelman综合征21三体综合征SCN1A基因突变(Dravet综合征,遗传性癫痫伴热性惊厥附加症)进行性肌阵挛癫痫（Lafora病、Unverricht-Lundborg病）病因-儿童炎症性/感染性Rasmussen脑炎自身免疫性脑炎结缔组织病其他获得性因素缺血缺氧性脑病外伤卒中肿瘤伴有海马硬化的颞叶内侧癫痫早期识别药物难治性癫痫早期识别的意义早期识别药物难治性癫痫有利于患者早期转入综合性癫痫中心进行评估，选择合适的治疗也可以早期对病人及家属进行相关知识的宣教和准备：如病人可能会出现的病耻感、抑郁、学习成绩下降、突然意外性死亡等还有益于患者及家属尽早了解和考虑的除药物治疗外的多种治疗方法，改善患者的预后药物难治性癫痫的早期识别（1）易发展为药物难治性癫痫的综合征的早期识别（2）易发展为药物难治性癫痫危险因素的早期识别药物难治性癫痫的早期识别(1)易发展为难治性癫痫的综合征的早期识别：从诊断一开始就很有可能是难治性癫癎，而不是随病情演变发展而来常见的有大田原综合征(早发性婴儿癫癎性脑病)、婴儿痉挛、Lennox－Gastaut综合征、Rasmussen综合征、Sturge－Weber综合征、颞叶内侧癫癎等易成为药物难治性癫痫的常见癫痫综合征肌阵挛-失神癫痫(Doose综合征)Lennox-Gastaut综合征LandauKleffner综合征睡眠中电持续状态大田原综合征进行性肌阵挛癫痫West综合征易成为药物难治性癫痫的常见癫痫综合征Rasmussen综合征半侧巨脑回Rett综合征Angelman综合征Dravet综合征Sturge-Weber综合征下丘脑错构瘤伴有海马硬化的颞叶内侧癫痫药物难治性癫痫的早期识别(2)易发展为难治性癫痫危险因素的早期识别:初始抗癫痫药物治疗效果差年龄依赖性癫癎性脑病在癫痫诊断和治疗前存在频繁发作出现过癫癎持续状态长期癫痫发作海马硬化、皮层发育异常、肿瘤、外伤性软化灶、双重病理等明确的病因复杂部分性发作检查评估评估目的和内容1、重新考虑癫痫的诊断和鉴别诊断，排除非癫痫发作事件2、排除假性药物难治性癫痫的可能，确认药物难治性癫痫的诊断3、查找引起药物难治性癫痫的病因和癫痫综合征4、有条件者，评估患者的认知、心理和社会功能损害程度，是否存在记忆力减退、药物严重副作用和焦虑、抑郁、精神障碍等共患病，儿童患者评估发作对患儿智力和生长发育等方面的影响5、有局部结构性病灶和实施切除性手术可能的患者，需进一步评估致痫灶与脑重要功能区的关系，考虑切除性手术是否引起病人的功能障碍6、根据评估结果，综合考虑各种治疗方法的疗效、不良反应、风险、花费等，制定治疗方案7、制定随访计划，定期评估治疗效果，确定是否需要再次评估和再次确定治疗方案评估方法1、详细询问病史:症状（先兆，症状学演变、发作频率、是否有诱因，是否有侧别提示意义，是否有定位提示意义）用药史（种类、剂量、疗程、是否正确选药、患者服药依从性等）出生史，家族史，热性惊厥史，外伤史，中枢神经系统感染史、生长发育史、睡眠情况、情绪性格、不良生活习惯（熬夜、酗酒等）及其他系统疾病史等2、神经系统检查和其他系统体格检查，如详细的皮肤检查有利于结节性硬化等神经皮肤综合症的诊断3、实验室检查：a)常规化验检查（见第一章）b)药物难治性癫痫，尤其是婴幼儿时期的药物难治性癫痫的病因学诊断还应包括遗传、代谢、免疫/炎症等方面的相关检查4、脑电图检查：建议有条件时行长程视频脑电图监测，必要时行发作期脑电监测5、影像学检查：影像学检查首选高分辨率核磁共振检查，包括T1，T2,flair等序列，轴位、冠状位、海马成像等，必要时需行薄层扫描。怀疑伴钙化的病变（如结节硬化的室管膜下结节和胚胎发育不良性神经上皮瘤常伴有钙化）可加用CT扫描（详见第九章）6、约有20%-30%考虑为部分性药物难治性癫痫患者，在核磁共振扫描上不能发现病灶，需依靠DTI、MEG、PET、功能核磁共振等方法帮助定位致痫灶治疗措施和治疗选择药物难治性癫痫的治疗措施切除性的外科手术治疗姑息性的外科手术治疗神经调控生酮饮食疗法进一步抗癫痫药物治疗皮质类固醇激素其他，如静脉应用免疫球蛋白治疗药物难治性癫痫的治疗选择应根据诊断、预后、治疗效果、治疗风险和花费等进行综合评价对于治疗效果不佳者应到综合性癫痫中心评估-治疗-随访-再次评估-再次治疗-随访的动态治疗和管理中应尽早取得家属的知情和配合药物难治性癫痫重新诊断、鉴别诊断切除性手术进一步药物治疗（新药，传统药、多药联合）生酮饮食姑息性手术神经调控类固醇激素及其他评估随访小结药物难治性癫痫的正确诊断/评估/治疗越来越受到重视药物难治性癫痫的诊治需临床医师具备癫痫诊断/综合征诊断/药物/手术/解剖/影像/病理等多方面知识多学科协作有利于药物难治性癫痫的手术治疗