2015WHO肺癌分类

2015版WHO肺部肿瘤组织学分类变化和争议2015版的WHO肺癌分类方法中融入了更多肺癌的遗传学信息，重视了免疫组化和分子诊断对肺癌分类的重要性；从多学科角度重新分类，整合了外科、病理学、肿瘤学、分子生物学和放射学等各个领域的集体智慧。病理分类的本意在于期望回答肺癌的本质。然而没有任何一种分类可以囊括肺癌的所有特性，任何一版的分类也都是阶段性的，需要接受时间的洗礼。病理分类的生命力在于指导治疗和预后，而不是病理学家专注于形态学的自娱自乐。WilliamD.Travis根据细胞起源提出把类癌、小细胞肺癌和大细胞神经内分泌统归入神经内分泌肿瘤，争议巨大，可能因为这样的归类似乎并未改变小细胞肺癌EP，IP的传统治疗方案；但Travis仍然力排众议，运用IARC协会的力量推行肺癌WHO新分类，是希望新分类能与后续基于分子事件的临床试验更好的整合？其背后的用意、新版肺癌分类的生命周期，对肺癌精准医疗的推动作用，我们且拭目以待。【主要变化概要】1.强调使用免疫组化IHC确定组织分型；2.重视肿瘤的分子分型，尤其对于晚期肺癌患者；3.参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类对小活检和细胞学标本制定专门的组织分类；4.参照2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型；5.严格限制了大细胞肺癌的诊断，只有手术大标本，没有明确的形态学和免疫表型的肿瘤才可分类为大细胞癌；将2014版大细胞癌中的多数亚型归于其他病理类型；6.鳞癌重新分类为角化型、非角化型和基底细胞样（需要IHC确定有鳞癌分化）3大亚型；7.根据细胞起源将神经内分泌肿瘤NET统归于一类；8.加入NUT癌（解释见下文）9.“硬化型血管瘤”更名为“硬化型肺泡细胞瘤”；10.“错构瘤”更名为“肺错构瘤”；11.间叶来源肿瘤新增“血管周围上皮样肿瘤PEComatoustumors”，包括3大亚型：1）淋巴管平滑肌瘤病；2）PEC瘤，良性（透明细胞肿瘤）；3）PEC瘤，恶性；12.新增“肺粘液样肉瘤伴EWSR1-CREB1重排”；13.新增“肌上皮瘤和肌上皮癌版EWSR1重排”；14.强调WWTR1-CAMTA1融合有助于诊断上皮样血管内皮细胞瘤；15.淋巴来源肿瘤新增Erdheim–Chester综合症；16.将异位来源肿瘤，如生殖细胞瘤，肺内畸胎瘤，黑色素瘤，脑膜瘤归为一类。【重点变化详细解读】1.推荐广泛使用IHC用于肺癌组织分型。因培美曲塞和贝伐单抗等仅在非鳞非小细胞肺癌中获批，这类严格限定组织学类型药物的广泛应用，对肺癌组织学明确分型提出了更高要求，IHC的应用将有助于明确组织学类型。2.对于晚期肺癌，组织学和分子诊断应齐头并驱。既往对于晚期肺癌穿刺小标本没有明确要求区分腺癌或鳞癌，因其治疗模式大致相同。近10年来，肺癌的分子靶向治疗要求更精确的组织学分类，如EGFR／ALK／ROS1等基因活化主要发生在腺癌，PD-1单抗Nivolumab仅仅在晚期鳞癌中获批。因此，对腺癌鳞癌的区分尤为重要。3.小标本的合理利用。首诊晚期的肺癌约占所有肺癌的2/3，多数患者为纤支镜或穿刺小标本，如何高效利用其进行病理诊断，分子分型和探索性研究给临床和病理医师带来了新的挑战，这就多学科之间统筹规划。4.WHO肺部肿瘤组织学分类第一次为小活检和细胞学标本制定诊断标准。既往，在小活检标本中，诊断为NSCLC－NOS（nototherwisespecified）即非小细胞肺癌－组织学亚型不明确的约占30-50%，随着分子靶向治疗时代对组织学分型的更高要求，WHO推荐应减少NSCLC－NOS诊断。对于分化较好的腺癌或鳞癌，可以依靠HE染色确诊；而对于低分化肿瘤，需要IHC辅助诊断。目前，诊断腺癌公认的标志物为TTF－1和Napsin－A，鳞癌常见的标志物为P40，CK5/6，P63。将无明确腺／鳞癌形态特征，且不表达肺癌常见表面标志物的一类肿瘤定义为NSCC－NOS（非小细胞癌组织学亚型不明确），此时，需要结合病人的影像学特征，排除肺转移瘤的可能。这种形态学肿瘤，若其TTF－1表达阳性，我们称之为NSCC－NOS，倾向于腺癌；若p－40表达阳性，则称之为NSCC－NOS，倾向于鳞癌。下图汇总了小活检和细胞学标本的诊断流程。5.沿袭2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类制定肺腺癌病理分型。1）对原位腺癌AIS和微浸润腺癌MIA制定专门的诊断标准，AIS／MIA的诊断必须基于完全切除的手术标本，小的穿刺活检标本不可诊断为AIS／MIA。AIS诊断标准：a．肿瘤最大径=3cm；b．单发结节；c．完全沿肺泡间隔鳞屑样生长；d．无间质，血管或胸膜浸润；e．未见浸润性性腺癌特征；f．肺泡内肿瘤细胞缺如；g．非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞），黏液性细胞少；h．无明显核异常；i．肺泡间隔增宽伴硬化MIA诊断标准：a．肿瘤最大径=3cm；b．单发结节；c．沿肺泡间隔鳞屑样生长为主；d．病灶中任一浸润病变的最大径=5mm；e．可测量的浸润成分定义包括：1.除扶壁样生长以外的组织学亚型（如腺泡样、乳头状、微小乳头状和实体性；2.肿瘤细胞君如肌纤维母细胞基质；f．若肿瘤侵犯淋巴系统、血管、胸膜或含肿瘤坏死，则排除MIA；g．非黏液性细胞为主（即II型肺泡上皮细胞或终末细支气管的Clara细胞），黏液性细胞少。2）2011年IASLC／ATS／ERS肺腺癌新分类中描述性用语“为主”不再应用，如浸润性腺癌扶壁样生长为主，代之以定量描述“％”，若任意成分所占比例超过5%，应在病理诊断中进行详细报告。肺腺癌是一类异质性较大的肿瘤，每个肺腺癌标本中通常混合有多种形态的腺癌细胞。将腺癌成分进行定量，将有助于日后更好的进行不同亚型腺癌预后作用的研究。3）不同亚型腺癌的预测和预后价值：浸润性腺癌中实性和微小乳头状腺癌预后较差，是否具有更需要接受术后辅助治疗的倾向。多项关于AIS和MIA的观察性研究证实，几乎所有患者接受完全性切除后，肿瘤不再复发。对这类患者进行肺叶切除＋纵隔淋巴结清扫是否最合适的切除范围？目前有关不同亚型肺癌接受亚肺叶对比肺叶切除的研究正在进行中。如下图所示。4）蟹足样生长的肺腺癌局限性切除需慎重：这类肿瘤能通过肺泡间空隙扩散转移，我们称之为STAS（spreadthroughairspaces），其通常混合有微小乳头状腺癌，实性腺癌，可见单个细胞突破肿瘤边界浸润到肺间隔。下图示其典型镜下表现。回顾性研究显示，微小乳头状腺癌成份=5%的肿瘤，进行局限性切除，会增加肿瘤复发风险。6.鳞癌因乳头状、透明细胞、小细胞等亚型发生率很低，这一分类将不再应用；鳞癌亚型依据有无角化株和细胞间桥等典型特征分为三大类：角化型鳞癌（可见任意比例的角化株形成）、非角化型鳞癌和基底细胞样鳞癌（基底细胞比例50%）。现今，对于不同亚型鳞癌，暂无发现其有意义的预后或预测作用，但随着免疫治疗和鳞癌新靶点的探寻，今后病理亚型的作用值得研究。过去10年中，鳞癌的靶向治疗进展缓慢，鳞癌的肿瘤驱动基因谱较腺癌复杂，免疫治疗可能是未来几年来鳞癌治疗的曙光。下图总结了肺鳞癌中有希望的靶向治疗。7.大细胞癌8.神经内分泌肿瘤将小细胞肺癌SCLC，大细胞神经内分泌癌LCNEC和类癌统一归类为神经内分泌肿瘤。显然，这三类肿瘤差别较大，类癌的高发人群，组织形态、患者预后和驱动基因谱等方面明显不同于SCLC／LCNEC。下表分类汇总了肺部神经内分泌肿瘤的主要特征，WHO推荐应用ki-67指数和核分裂计数来区分类癌与SCLC／LCNEC，类癌的诊断报告上应包括有丝分裂速度（n／2mm2）和有无肿瘤坏死。肺部神经内分泌肿瘤的分类分类的目的在于指导治疗，治疗效果检验分类的合理性。而今，大细胞神经内分泌肿瘤的治疗方案选择一直存在较大争议。TreatasaSCLCorNSCLC，thatisthequestion.现阶段，我们缺乏高级别的证据来指导治疗，仅有少样本的回顾性分析提示选择SCLC治疗方案可能更优。LCNEC的归属争议针对NET的基因检测检测也正在进行，下图显示了NET的重要分子通路，包括mTOR，生长抑素和抗血管生成等，期待在基因层面上更深入的探索有助于NET更好的分类和靶点探寻。9.NUT肿瘤NUT肿瘤指一类有NUT基因重排的肿瘤，位于15q14上的NUT基因常与19p13.1上的BRD4基因融合（占70%），此外常见的融合配体还有9q34.2上的BRD3基因（6%）。现今，报道的NUT肿瘤例数不足100例，NUT肿瘤侵袭性强，患者的中位生存时间只有7个月。附：【2015肺部肿瘤病理分类】【上皮来源Epithelialtumors】1.腺癌Adenocarcinoma1)鳞屑样腺癌Lepidicadenocarcinoma2)腺泡样腺癌Acinaradenocarcinoma3)乳头状腺癌Papillaryadenocarcinoma4)微小乳头状腺癌Micropapillaryadenocarcinoma5)实性腺癌Solidadenocarcinoma6)浸润性黏液腺癌Invasivemucinousadenocarcinoma＊混合浸润性粘液性和非粘液性腺癌Mixedinvasivemucinousandnonmucinousadenocarcinoma7)胶样腺癌Colloidadenocarcinoma8）胎儿型腺癌Fetaladenocarcinoma9）肠腺癌Entericadenocarcinoma10）微浸润腺癌MIAMinimallyinvasiveadenocarcinoma＊非粘液性Nonmucinous＊粘液性Mucinous11）侵袭前病变Preinvasivelesions＊非典型腺瘤样增生AAHAtypicaladenomatoushyperplasia＊原位腺癌AISAdenocarcinomainsitu：非粘液性Nonmucinous；粘液性Mucinous2.鳞癌Squamouscellcarcinoma1）角化型鳞癌Keratinizingsquamouscellcarcinoma2）非角化型鳞癌Non-keratinizingsquamouscellcarcinoma3）基底样鳞癌Basaloidsquamouscellcarcinoma4）侵袭前病变Preinvasivelesion＊鳞状细胞原位癌Squamouscellcarcinomainsitu3.神经内分泌肿瘤Neuroendocrinetumors1）小细胞肺癌Smallcellcarcinoma＊复合性小细胞癌Combinedsmallcellcarcinoma2）大细胞神经内分泌癌Largecellneuroendocrinecarcinoma＊复合性神经内分泌癌Combinedlargecellneuroendocrinecarcinoma3）类癌Carcinoidtumors＊典型类癌Typicalcarcinoidtumor＊不典型类癌Atypicalcarcinoidtumor4）侵袭前病变Preinvasivelesion＊弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生Diffuseidiopathicpulmonaryneuroendocrinecellhyperplasia4.大细胞癌Largecellcarcinoma5.腺鳞癌Adenosquamouscarcinoma6.肉瘤样癌Sarcomatoidcarcinomas1）多形性癌Pleomorphiccarcinoma2）梭形细胞癌Spindlecellcarcinoma3）巨细胞癌Giantcellcarcinoma4）癌肉瘤Carcinosarcoma5）肺母细胞瘤Pulmonaryblastoma7.其他和未分类癌OtherandUnclassifiedcarcinomas1）淋巴上皮瘤样癌Lymphoepithelioma-likecarcinoma2）NUT癌NUTcarcinoma8.唾液