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1固体制剂溶出度方法开发及溶出仪校正要求浙江省食品药品检验研究院2内容一、中国药典溶出度介绍二、国外药典溶出度介绍三、溶出度检查制订原则四、溶出度方法的确立五、溶出量测定方法学验证六、溶出度试验的影响因素七、溶出结果评价八、口服缓控释制剂的几个问题九、溶出仪的校正3一、中国药典溶出度介绍溶出度：系指药物从片剂、胶囊或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。作用:评价和筛选制剂处方与工艺;控制药品质量;临床试验提供参考。2010版“药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则”:应提供受试制剂和参比制剂的体外溶出度比较（n≥12）数据。4一、中国药典溶出度介绍USP18版(70年版引入13个品种，仅转蓝法)BP(73年版测定地高辛，仅品种方法)ChP(77版收载方法，85年版收载品种)JP（1981版收载4个品种)中、美、英药典溶出度测定沿革5溶出概况图药物制剂仪器溶出介质溶出取样时间溶解度速释制剂缓释、控释制剂迟释制剂篮法桨法其他方法不同pH的水溶液不同类型、不同量的表明活性剂不同种类、不同量的有机溶剂水溶液单点、两点或多点取样作溶出曲线一、中国药典溶出度介绍6第一法转篮法第二法桨法第三法小杯法(小杯搅拌桨法)桨碟法透皮贴剂释放度测定(桨法)一、中国药典溶出度介绍7一、中国药典溶出度介绍篮法:除另有规定外，分别量取经脱气处理的溶出介质900ml，置各溶出杯内，加温，待溶出介质温度恒定在37±0.5℃后，取供试品6片(粒、袋)，分别投入6个干燥的转篮内，按规定速度旋转。除另有规定外，至规定时间时取样，立即用不大于0.8μm的适当滤膜滤过。自取样至滤过应在30s内完成。限度:除另有规定外，取样时间45min，限度（Q）为标示量70%8中国药典溶出度结果判断（1）6≥Q（2）6（Q-10%≤1～2＜Q，Q平均≥Q）（3）复试：6（1～2）＜Q,Q-20%≤1＜Q-10%,Q平均≥Q；合格：12（3＜Q，Q-20%≤1＜Q-10%，Q平均≥Q）一、中国药典溶出度介绍9光纤原位药物溶出度试验仪:将药物溶出度仪和光谱分析仪结为一体,探头侵入溶出杯中,光源发出的光通过光纤照射到探头,然后经探头反射,将液体的光谱信号通过光纤输入检测系统并由计算机对数据进行处理,实现药物溶出过程的原位、实时检测。一、中国药典溶出度介绍10二、国外药典溶出度介绍1、仪器装置与测定方法USP收载9种方法：篮法、桨法、往复筒法、流池法、桨碟法、转筒法、往复支架法；往复筒法主要针对球形制剂,流室法主要用于难溶性药物缓释制剂。BP和JP收载3种方法：篮法、桨法和流室法。国外药典桨法更被广泛应用（如JP＞90%）。Chp1985引入流室法的装置,Chp1990年撤销了该法。11二、国外药典溶出度介绍2、溶出介质USP、BP与ChP基本一致；USP体积一般为500～1000ml(篮法和桨法),常用900ml,最大可至2～4L,如thalidomidecapsules溶出介质SDS溶液达4L。JP规定四种溶出介质：pH1.2、pH4醋酸盐缓冲液pH6.8磷酸盐缓冲液、水123、测定结果判定—两阶段试验三阶段试验二、国外药典溶出度介绍13二、国外药典溶出度介绍美国药典还在综合信息(Generalinformation)部分收载了剂型的体外与体内评价[1]532(Invitroandinvivoevaluationofdosageforms)及溶出度测定法的进展和验证(Thedissolutionproceduredevelopmentandvalidation)；不属于强制执行要求,但对进行溶出度试验方法的研究很有价值。14三、溶出度检查制订原则—需制订制剂当药物溶出影响其体内吸收时(如难溶性、多晶型药物)当血药浓度波动易引起临床不良反应(如治疗指数较小或治疗窗较窄的药物)。盐酸地尔硫卓片和格列奇特片(Ⅱ)主药剂量较小，药效强。用于预防和治疗严重疾病。用于急救的固体制剂、避孕药以及用于重点部位。用制剂学手段特殊处理（如微粉化、固体分散、CD包合、微囊化、脂质体、促吸收等）具有特殊释药要求（如速释、迟释、缓控释等）15三、溶出度检查制订原则—易溶药物制剂易溶药物会因制剂的处方和生产工艺不同而导致药物的溶出有很大差异，甚至同一厂家的不同批号的产品之间也存在着这种差异。药物颗粒大小；药物的晶型；赋形剂的成分;制片的压力大小。新药（仿制）研究和处方筛选研究阶段，易溶性药物制剂也应进行溶出度的研究和考察。结合处方，工艺研究，以便改进处方和工艺。16三、溶出度检查制订原则—易溶药物制剂可能做不出溶出曲线，可采用单点检测，比如：15分钟﹥85％。主药易溶于水制剂，在质量研究中考察其溶出度后，确认制剂过程不改变溶解性能，溶出情况良好，溶出度可不一定订入标准中，以崩解时限间接反映溶出情况。17三、溶出度检查制订原则检查方法要求:保持产品质量批间一致性；避免极端条件，区分质量优劣；通过改进处方工艺，提高/降低溶出效果。18溶出度方法确立：包括溶出方法、转速、溶出介质及用量的筛选过程，溶出限度确定；溶出量测定方法学验证资料：按定量测定项目验证，包括线性、范围、专属性、精密度等；考察其溶出均一性和溶出曲线(至少三批样品)。溶出度完整验证的资料19溶出度方法的确立几个方面(1)溶出方法的选择(2)溶出介质的选择(3)溶出介质体积的选择(4)转速的选择(5)溶出度指标制定(6)溶出度均匀性试验（批内）(7)溶出曲线试验（重现性，批间）四、溶出度方法的确立20(1)方法的选择：篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法非崩解型药物（B）崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P）主药或辅料为一定胶性物质（P）悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,沉降篮使用药典和SOP不一致？正文中规定)小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。21(2)溶出介质的选择水:不提以水为主（pH值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH依赖释药）人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液,必要时可加胃蛋白酶）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶）其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强度(二氟尼柳胶囊)其他:低浓度表面活性剂;醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.522(2)溶出介质的选择——表面活性剂•尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。•FDA溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选用和用量的合理性。即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。•USP:氯贝丁酯胶囊5%SDS,最高。灰黄霉素片4%SDS（Chp0.54%SDS）。Chp贝诺酯片SDS1%，最高。23(2)溶出介质的选择——表面活性剂采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。十二烷基硫酸钠(SodiumlaurylsulfateSLS或SDS)—纯度；pH≮2.5聚山梨酯(吐温)20-80(Tween20-80)—茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS用于胶囊剂（可以与酶配伍）24品种仪器溶出介质吲达帕胺片桨法ChP2005乙醇-水(5:895)ChP2010磷酸盐缓冲液（pH6.8)达那唑胶囊桨法0.1M盐酸:异丙醇=3:2双氢青蒿素片桨法0.15%氢氧化钠:乙醇=4:1甲睾酮片桨法乙醇溶液(5100)ChP溶出度中用到有机溶剂的品种(2)溶出介质的选择——有机溶剂的使用25(3)介质的体积选择使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。常用：大杯法：500～1000ml，900ml为最普遍小杯法：100～250ml。26(3)介质的体积选择—漏槽条件定义：即所用介质的体积应达到被测物质在37℃时在此介质中达到饱和溶液浓度的体积的3～10倍。指溶出到溶液中的药物很快被溶液稀释带走，药物的溶出不受溶出介质中药物浓度的影响，也即浓度差不是药物溶出的限速步骤。如何确定：制剂时，辅料往往可以增大药物的溶解度，单确定原料的溶解度无意义，需结合辅料测定。27(4)转速的选择低于20r/min不符合流体力学要求;高于150r/min产生湍流，且转速过快造成与生物利用度不相关。常规：转篮100r/min≈桨法50r/min≈小杯35r/min(一般认为相当于正常胃肠道蠕动状态)。常规:☆无特殊要求时，一般为25r/min的整倍数浆法：50～75r/min;蓝法：50～100r/min;小杯法：35～50r/min;28(5)溶出度指标制定基本原则：完全释药指标（如普通制剂1~2h内，释药90%标示量），以防药物残留而降低药效控制释药指标（如缓控释制剂初始释药、中间释药等），保证释药曲线特性—药效↑,不良反应↓预防释药指标（如肠溶、结肠释药制剂在胃中的渗漏等），保证释药部位—药效↑,不良反应↓29(5)溶出度指标制定普通制剂在选择的方法及溶出介质和预选的转速下测定不同时间的溶出量，建立溶出曲线，从图谱上来确定取样液时间，一般溶出曲线的拐点处后推10-15分钟；如果时间较长或太短，可适当提高或减低转速后重新测定溶出曲线，制定出合理可行的取样时间和释药量。☆速释制剂根据制剂设计思想制定合理取样点和释药量。如分散片可定在15min，80%。30(6)溶出度均匀性试验（批内）在确定的条件下测定6片（粒）样品的溶出曲线，6条溶出曲线进行比较，应基本均匀一致。确定工艺的稳定性。(7)溶出曲线试验（重现性，批间）。考察方法设定的取样时间以及限度是否合理。通过溶出曲线也可以看出药物在何时能达到最大释放，以及是否能达到最大释放。☆为避免多次取样造成的误差，取样点不宜过多，通常为5～6个点。小杯法可采用3～4个点。31五、溶出量测定方法学验证(1)线性(2)辅料干扰和溶液稳定性(3)回收试验(4)重复性试验(5)精密度32(1)线性作用：考察测定溶出液浓度是否符合测定要求。要求：如溶出和含量测定同一种方法，可参考含量线性；当两者测定浓度有区别时，增加线性范围。当两者采用不同的方法时，要求。溶出度测定以释放量的10%～120%间选取≥5个点即可。☆可接受标准(常量):R≥0.998(0.990),Y轴截距在100％响应值的2%(25%)以内,响应因子RSD≤2.0%(10%)。33(2)辅料干扰和溶液稳定性辅料干扰:测定干扰2%以下可忽略不计;2～5%可考虑在限度上适当提高;超过5%以上测定方法不可取。溶液稳定性:当和含量的溶剂不同时，须重新考察。34(3)回收试验回收率范围规定为限度的±20％（高、中、低常设为50％、限度浓度、100％）☆可接受标准：98.0～102.0%(80~120%)RSD≤2.0%(10%)(n=9)(4)重复性试验同含量测定(5)精密度同含量测定35六、溶出度影响因素(一)药物性质的影响(二)处方中辅料的影响(三)溶出试验条件的影响(四)测定方学的影响36(三)溶出试验条件的影响1、温度的影响2、溶出介质脱气的影响3、投样与取样操作的影响4、转篮与转杆的影响5、转速的影响6、药片位置效应的影响7、震动的影响8、配制溶出介质的试剂影响371、温度的影响(1)外围水浴高度应超过溶出杯里液面的高度，保证杯中溶出介质的温度；(2)当溶出介质中有机相比例较大时，注意预热和试验过程中介质挥发，使用密封性良好的溶出仪。382、溶出介质脱气的影响介质中气体对样品崩解、扩散和溶出产生影响。(1)改变溶出介质的pH值；(2)温度改变时小气泡释出，对液体流型产生影响；(3)溶入的气体有时会明显改变有效成分的性质；(4)气泡与聚集颗粒结合，使溶剂中颗粒的浓度及颗粒均匀度