16调血脂药-治疗学

血脂异常及血脂调节药物DyslipidemiaandDrugTherapy哈尔滨医科大学药学院临床药理学教研室王珍Tel:86605362Email:[e-mail]课程内容一．概念二．血脂及脂蛋白概况三．降脂治疗四．调节血脂药物一、概念由于脂肪代谢或运转异常而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。又称为高脂蛋白血症(Hyperlipoproteinemia)。高脂血症（Hyperlipidemia）脂质异常血症（Dyslipidemia）近年来的研究使人们逐渐认识到，血浆中高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低也是一种血脂代谢紊乱。因而，有人建议采用脂质异常血症(Dyslipidemia)的概念，也称为血脂异常，并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢的紊乱状态。由于高脂血症的概念使用时间长且简明通俗，所以仍然广泛沿用。血脂异常的常用专业术语名称简称惯称血脂代谢异常血脂异常高脂血症高脂蛋白血症调整血脂代谢的治疗调脂治疗降血脂治疗调整血脂代谢的药物调脂药降血脂药二、血脂及脂蛋白概况流行病：心血管疾病（CVD），主要是冠心病（CHD）和缺血性卒中是世界范围内主要死亡原因。已有充分的证据表明，血中的胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的增高是CVD发病的主要危险因素。我国队列研究，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素。血脂异常的危害血脂异常是动脉粥样硬化性疾病发生、发展的主要因素。动脉粥样硬化的后果有：冠状动脉：心绞痛、心肌梗塞、心源性猝死。脑动脉：短暂性脑缺血发作（TIA）、脑梗塞、脑出血、脑萎缩等。四肢：下肢多见供血障碍，导致间歇性跛行，完全阻塞后形成坏疽。血脂（blood-lipid）血脂是血浆中脂类物质的总称。包括中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）、类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）和游离脂肪酸。各种脂类的作用：甘油三酯(TG)：参与人体能量代谢。胆固醇(CH或TC)：合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。游离脂肪酸(FFA)：机体主要供给能量的来源。脂蛋白（lipoprotein）由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质，不能直接在血液中被转运，也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂（如磷脂）一起组成一个亲水性的球状巨分子，才能在血液中被运输，并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称为脂蛋白。脂蛋白组成亲水性外壳：蛋白质、磷脂和游离胆固醇。疏水性内核：胆固醇和甘油三酯。脂蛋白的合成与代谢脂蛋白绝大多数在肝脏和小肠组织中合成，并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白（也称去辅基蛋白，Apo），它能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内，在脂酶的作用下进行分解代谢。因而血脂代谢就是指脂蛋白代谢。脂蛋白分类血浆脂蛋白的组成、颗粒大小、分子量大小、水合密度以及带电荷强度很不均一，可用不同的方法将脂蛋白分为若干类。常用方法：电泳法和超速离心法。脂蛋白分类应用超速离心法将脂蛋白分为六大类：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）中密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）脂蛋白(a)（Lp(a)）高密度脂蛋白（HDL）：HDL2和HDL3富含甘油三酯的脂蛋白TG富含胆固醇的脂蛋白Ch，TC比LDL多含一个载脂蛋白以ApoB100为主脂质和蛋白质各占一半脂蛋白分类示意图脂蛋白的临床意义CM：颗粒大，一般不致动脉粥样硬化，易诱发胰腺炎VLDL：颗粒大，在动脉粥样硬化过程中似乎不起主要作用LDL：是首要的致动脉粥样硬化作用的脂蛋白Lp(a)：与动脉粥样硬化相关，可能是独立的危险因素。HDL：有利于促进外周组织（包括动脉壁）移除胆固醇，从而防止动脉粥样硬化发生，被认为是抗动脉粥样硬化因子血脂异常的分型按血脂异常的表型分型（WHO分型法）按临床简易分型按病因分类血脂异常的WHO分型法分型CM（TG）VLDLLDL发生率易发疾病Ⅰ↑（－）（－）罕见胰腺炎Ⅱa（－）（－）↑常见冠心病Ⅱb（－）↑↑常见冠心病Ⅲ↑↑（－）少见冠心病Ⅳ↑（－）（－）常见冠心病Ⅴ↑↑（－）少见胰腺炎WHO以临检表型为基础，根据血浆中各类脂蛋白的含量不同，建议将血脂异常分为五个表型，其中Ⅱ型又分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型。按临床简易分型为了方便指导治疗，提出了血脂异常的简易分型法。高胆固醇血症：血清TC水平增高。（LDL）高甘油三酯血症：血清TG水平增高。（CMVLDL）混合型血脂异常：血清TC与TG水平均增高。低高密度脂蛋白血症:血清HDL-C水平减低。高胆固醇血症的病因人体内胆固醇转化为胆汁酸延缓饮食胆固醇高胆固醇摄入量从每日200mg增加为400mg,可升高血胆固醇0.13mmol/L美国临床试验，健康男性青年,每天饮食中胆固醇摄入量增加100mg,可使血浆胆固醇水平增加0.038mmol/L(1.47mg/dl);而在健康女性青年人中,每天饮食胆固醇摄入增加100mg,则可使血浆胆固醇水平上升0.073mmol/L(2.81mg/dl)饮食饱和脂肪酸高一般认为饱和脂肪酸摄入量占总热卡的14%(即多7%),可致血胆固醇增高大约0.52mmol/L(20mg/dl)高胆固醇血症的病因体重增加一般认为体重增加大约可使人体血胆固醇升高0.65mmol/L年龄效应绝经后妇女美国妇女绝经后总胆固醇可增高大约0.52mmol/L其他因素个体的胆固醇吸收率、合成率、肝脏胆汁分泌率以及体内LDL分解代谢率差异载脂蛋白E的基因型和载脂蛋白AIV多态性家族性ApoB100缺陷是目前已知引起LDL在体内分解代谢缓慢的原因之一重度高胆固醇血症血浆胆固醇浓度超过7.51mmol/L或LDL-C大于5.44mmol/L重度高胆固醇血症：杂合子型家族性高胆固醇血症(FH)在一般人群中,杂合子型FH的发病率为1/500,而重度高胆固醇血症在成人中则为5/100。显然,许多重度高胆固醇血症是由于其他基因异常所致按病因分类原发性血脂异常：家族性高胆固醇血症家族性载脂蛋白缺陷症家族性混合性血脂异常家族性异常-脂蛋白血症家族性高甘油三酯血症家族性高脂蛋白(a)血症家族性血脂异常性高血压由于脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷（或遗传性缺陷）以及某些环境因素（包括饮食、营养和药物），通过未知的机理而引起按病因分类继发性血脂异常许多代谢性疾病、某些疾病状态、激素和药物等引起糖尿病肾脏疾病:如肾病综合征肥胖：腹部肥胖者比臀部肥胖者甘油三酯升高更为明显脂肪营养不良(脂肪代谢障碍)高尿酸血症:大约有80%的痛风患者有高甘油三酯血症（过量摄入单糖、大量饮酒和噻嗪类药物）糖元累积症(I型):以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏为特征异型蛋白血症:系统性红斑狼疮或多发性骨髓患者性激素的影响营养因素我国以高糖低脂为特点饮酒有明显影响药物钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、雌激素、糖皮质激素生活方式体育锻炼、吸烟────────────────────────────────────────────────────────原因血浆胆固醇升高血浆甘油三酯升高─────────────────────────甲状腺功能低下+糖尿病+肾病综合征++肾功能衰竭+阻塞性黄疸+糖原累积病+多发性骨髓瘤++神经性厌食+生长激素缺乏+脂肪萎缩病+急性卟啉症+利尿剂++β-阻滞剂+雌激素+孕激素+糖皮质激素+微粒体酶诱导剂+树脂类药+────────────────────────────继发性高脂血症的常见原因血脂异常的临床表现主要包括两方面:脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的动脉粥样硬化高脂血症时黄色瘤发生率不高动脉粥样硬化的发生和发展需要时间长多数高脂血症患者并无任何症状和异常体征高脂血症则常常是在血液生化检验时被发现的血脂异常的临床表现血脂高于同性别正常值高密度脂蛋白低于同性别正常值多伴有脂肪肝和肥胖可出现角膜弓和脂血症眼底改变可并发高血压、糖尿病、动脉硬化等血脂异常的检出为了及时发现和检出血脂异常，建议20岁以上成年人至少每5年测量1次空腹血脂：包括TC，LDL-C，HDL-C和TG。建议40岁以上男性和绝经期后女性每年均应进行血脂检查。缺血性心血管病及其高危人群应每3~6个月测定1次血脂。因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时24小时内检测血脂血脂异常的检出血脂检查的重点对象已有冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化疾病者有高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者有冠心病或周围动脉粥样硬化疾病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者有黄色瘤或黄疣者有家族性血脂异常者可考虑的对象：40岁以上男性；绝经期后女性血脂异常的诊断实验室血脂检查1.项目：血清TC、血清HDL-C、血清TG、血清LDL-C2.注意：受检者在血脂检查前的最后一餐，忌进高脂肪食物及饮酒，并应空腹12小时以上。3.复查：如首次检测发现异常则宜复查禁食12-14小时后的血脂水平，1-2周内血清胆固醇水平可有±10％的变异，实验室的变异容许在3％以内。在判断是否存在血脂异常或决定防治措施之前，至少应有2次血标本检查的记录。血脂异常的诊断目前尚无统一方法。过去采用统计学中的百分数法,即取人群的第90或95百分数作为上限,超过上限即认为是血脂过高。美国则采用血浆胆固醇水平的第75-90百分位数定为中度胆固醇增高或中度危险,第90百分位数以上定为重度胆固醇增高或高度危险。这两个标准是考虑了血浆胆固醇水平的增高与冠心病危险性的增加需要治疗两方面因素决定的。血脂水平分层标准TC，LDL-C的合适范围血脂异常危险分层注:其他危险因素包括年龄（男45岁，女55以上），吸烟、低HDL-C,肥胖,和早发缺血性心血管病家族史治疗目的*---调整血脂，恢复正常降低心血管事件的发生率首要目标*----降LDL-C三、治疗2012ADA糖尿病指南推荐：合并心血管疾病的糖尿病患者控制LDL-C＜1.8mmol/L，或较基线状态降低30%～40%无心血管疾病的糖尿病患者LDL-C＜2.6mmol/LTG＜1.7mmol/L，HDL-C男性＞1.04mmol/L，女性＞1.40mmol／L2011ESC/EAS血脂防治指南1型糖尿病患者，尤其是合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，LDL-C降低至少30%2型糖尿病患者，合并心血管疾病或慢性肾病，无心血管疾病且年龄大于40岁、合并1个或者多个其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病）或合并靶器官损伤的2型糖尿病患者，LDL-C＜1.8mmol/L或LDL-C降幅≥50%除上述人群，所有2型糖尿病患者LDL-C均应＜2.5mmol/L未将HDL-C推荐为治疗靶点，TC仅在高TG血症时被考虑，但将非HDL-C和脂蛋白（Apo）B作为继LDL-C后的次要控制目标血脂异常的治疗原则原发性血脂异常—终身性代谢混乱，持续治疗应根据是否已有冠心病或冠心病等危症以及有无心血管危险因素，结合血脂水平进行全面评价以决定治疗措施及血脂的目标水平饮食治疗和改善生活方式是血脂异常治疗的基础措施他汀类是调脂治疗的基石根据血脂异常的类型及治疗目的，选择合适的调脂药物。需要定期进行调脂疗效和药物不良反应监测非药物治疗--治疗性生活方式改变(TLC)*therapeuticlife-stylechange减少饱和脂肪酸、反式脂肪酸和胆固醇的摄入增加Ω-3脂肪酸（又称ω-3多不饱和脂肪酸）、黏性纤维和植物固醇类的摄取减轻体重（如有必要）增加有规律的体力活动采取针对其他心血管病危险因素的措施如戒烟、限盐以降低血压等治疗性生活方式改变--TLC的基本要素要素建议减少使LDL-C增加的营养素饱和脂肪酸＜总热量的7％膳食胆固醇＜200mg/d增加能降低LDL-C的膳食成分植物固醇2g/d可溶性纤维素10～25g/d总热量调节到能够