搜索
阿片类药物药理作用及其临床应用兰州大学基础医学院药理室高明堂阿片类镇痛药第一节：概述：疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状.剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。•躯体痛（Somaticpain):快痛、慢痛,对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。•内脏痛（Visceralpain)：对牵张、炎症刺激敏感。•神经痛(Neuropathicpain)：多由神经损伤或兴奋性增高引起，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。躯体疼痛分两类：快痛（剧痛）：（Fastpain,acutepain,sharppain)尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。由Aδ-类纤维传导。慢痛（钝痛）(chronicpain,slowpain,bluntpain)•定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较长。•疼痛除了使患者感受痛苦外，常伴有情绪、心血管和呼吸等方面的变化。剧痛常引起失眠或其它生理机能的紊乱，甚至引起休克。•由无髓鞘的C-类纤维传导。疼痛的感觉传入与疼痛产生有关的物质：•绝大多数情况下，伤害性神经末稍的有效刺激即为化学物质，•包括:神经递质类（5-HT、组胺、ACh）、激肽类（缓激肽、赖氨酰缓激肽）、代谢产物（ATP、ADP、H+、K+）、前列腺素类（PGE2）、辣椒素（Capsaicin）。•与疼痛传导有关的神经递质和调质：许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括：神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB)经典递质类：Glu）、GABA、5－HT、NA、腺嘌呤.阿片肽类（opioidpeptides）亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、β－内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。•镇痛药（Analgesics)是一类在不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）。•镇痛药按其作用机制、缓解疼痛的强度和临床用途可以分为两大类。•其一是主要作用于中枢神经系统、缓解疼痛的作用较强，用于剧痛的药物，在镇痛时，意识清醒，其它感觉不受影响，但能成瘾，这类镇痛药称为麻醉性镇痛药。其二是作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用—解热、镇痛、抗炎药。镇痛药发展简史•最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium)•1806年，德国药师Sertüner提纯出吗啡（Morphine)•1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）•1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成。•第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用，可用于各种原因引起的急、慢性疼痛。镇痛药的使用原则：因为疼痛的性质和部位是很多疾病的重要表现和诊断依据，在诊断未明时，不宜轻易使用镇痛药，以免掩盖病情，贻误诊断和治疗药物依赖性和药物滥用Drugdependenceanddrugabuse精神活性药物(psychoactivedrugs)1.麻醉药品（narcoticdrugs)阿片类、可卡因、大麻等2.精神药物（psychotropicsubstance）镇静催眠药巴比妥类、BDZ类；中枢兴奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺3.其它类：烟草、酒精、挥发性有机溶剂药物依赖性（Drugdependence)：药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。身体依赖性（Physicaldependence)：长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态，若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。亦称生理依赖性。•成瘾性：（Addiction)。•药物依赖性使人产生一种内在的强迫感，为了享受用药后的的“欣快”感和避免断药所引起的戒断症状，用药者不顾一切不断地寻觅和使用药（毒）品，此即成瘾性．麻醉药品的管理和使用：国际三大公约：《1961年麻醉品单一公约》《1971年精神药物公约》《1988年联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》国内三大法规：《中华人民共和国药品管理法（2003）》《麻醉药品管理办法（1987）》《精神药品管理办法（1988）》吗啡（Morphine)【构效关系】:第二节吗啡类阿片受体激动剂体内过程：p.o吸收快，首关消除明显，脂溶性低，仅少量→CNS→中枢作用。其经肝代谢产物吗啡-6-葡糖醛酸仍具有药理活性,主要以该形式经肾排泄，t½2-3h，约持续6h。阿片受体及阿片肽阿片受体阿片受体的多型性及功能：m:与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关k：与镇痛、缩瞳、镇静有关d：与精神活动有关研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年Hughes等成功分离出脑啡肽。1992~1993年克隆出μδκ阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。【药理作用】1.CNS系统⑴镇痛镇静：•吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。•吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，并可伴有欣快感。•对多种疼痛有效（对钝痛的作用锐痛）。⑵镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，从而产生镇咳作用。⑶抑制呼吸：治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制脑桥呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低；剂量增大，抑制作用增强。急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。⑷缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。(5)其它:兴奋延脑CTZ→恶心、呕吐。抑制丘脑下部释放:促性腺释放激素促肾上腺皮质激素释放因子二、平滑肌⑴兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动,引起便秘，用于止泻。⑵收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛。提示：胆绞痛时合用阿托品。•(3)大剂量时收缩支气管平滑肌，故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用。(4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。•(5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。三、心血管系统⑴扩张阻力血管及容量血管，有时引起体位性低血压。这与吗啡抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管等作用有关。(2)间接扩张脑血管而使颅内压升高，主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。四、其它：抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。【作用机制】1.研究简史:•1962年，我国学者邹刚等在脑室内注射微量（10mg）吗啡，确定吗啡的镇痛部位在丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质•1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。•同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。•证实有特异性拮抗剂纳洛酮。•1975年陆续在人和动物体内找到了内源性吗啡样物质—脑啡肽（enkephalin）等，他们具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断，这些内源性吗啡样物质的发现，为吗啡的受体学说奠定了基础。•1992年，阿片受体分子首次克隆成功，阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。2.有关研究现状:(1)阿片肽:现已发现体内存在多种内源性的可与阿片受体结合而发挥镇痛作用的肽类物质,统称为内源性阿片肽.•甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)•亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin）•β-内啡肽(β-endorphin)•强啡肽A、B（DynorphinA、B）•内吗啡肽I、II（EndomorphinI、II)•阿片肽分布与阿片受体的分布比较一致，CNS和外周如自主神经节、肾上腺、消化道等均有分布(2)阿片受体•阿片受体分布广泛，且不均匀。在脑内：①丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---这些结构与痛觉的感受和整合有关。②边缘系统及蓝斑核密度最高---与情绪、精神活动有关。③中脑盖前核与缩瞳有关。④延脑的孤束核与咳嗽反射有关。⑤脑干极后区与恶心呕吐有关。⑥迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。3.镇痛机制：（1）痛感觉向中枢传导过程中，痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu（谷氨酸）和SP（P物质），作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛。（２）脑啡肽神经元释放脑啡肽，作用于感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过G－蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化，最终减弱痛觉信号的传递，产生镇痛作用。（３）吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用。作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，则可减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。第三节吗啡类药物的临床应用•吗啡作为强有力的镇痛剂,已被临床广泛应用癌痛及各种急、慢性顽固性疼痛治疗显著特点是常用的阿片受体完全激动剂无天花板效应,可遵从用药个体化原则,增加剂量直至满意镇痛为止•又由于吗啡类药物的成瘾性,临床应用受到一定程度的限制随着WHO三阶梯癌痛治疗方案的推广,不仅仅在癌痛治疗方面,对良性疾病产生的恶性疼痛的治疗,也产生了积极的推动作用•但吗啡类药物也存在一定的药限,对传入神经阻滞痛及肌肉痛一般无效如神经或脊柱的损伤;骨痛属阿片半反应性疼痛,单用效果不佳,应联合应用NSAID;神经压迫痛亦属阿片半反应性疼痛,单用效果不充分应辅助皮质激素或放疗•其禁忌证有：•婴儿!哺乳期妇女!肝功不全!肺心病!哮喘!颅脑损伤等•吗啡类制剂除镇痛外,临床上也常用于心源性哮喘!腹泻等治疗。•1、治疗慢性顽痛•治疗慢性顽痛,特别是癌痛,应遵从WHO所推荐原则即按阶梯给药,口服给药!按时给药!个体化给药,注意具体细节对应用吗啡类镇痛剂的患者,应对其进行密切监护,细致观察其镇痛效果!副作用发生情况等,以期获得最佳疗效及最大限度地减轻副反应•当癌痛患者使用吗啡类药物不能缓解疼痛,并且出现不能耐受的副作用时,可视为阿片不敏感性疼痛应通过改变用药途径或选择其他类型的吗啡类药物镇痛•2、首次用量及用药剂量确定•对于从未用过吗啡类药物的病人,初次给药口服5mg即可达到满意疗效若用药后24小时疼痛仍未缓解,则应开始递增剂量,增加首次剂量的50%,或将首次剂量于4小时内重复应用,以达完善镇痛效果•若首次剂量后疼痛消失,但出现嗜睡,则应在后来的用药中减量50%对儿童!老人及肝肾功能不全的患者,首次剂量应减少值得注意的是,同等剂量的注射用吗啡,是口服吗啡的3倍即当注射方式改为口服时,应给与过去24小时注射总量的3倍量口服•3、对哌替啶的认识•在过去相当长一段时间里,由于对吗啡认识不足和缺乏使用经验,规定用哌替啶代替吗啡作为主要的常用麻醉性镇痛剂使用以至到现在还有些地方仍将哌替啶作为缓减顽痛的主要药物去使用•众所周知,哌替啶在体内代谢后形成去甲哌替啶,具有中枢神经毒性作用其镇痛效能仅为哌替啶的50%,但其毒性确是哌替啶的2倍,半衰期更是长达哌替啶的10倍左右•故反复大量使用后,势必导致毒性代谢产物体内积聚,引发神经系统中毒症状,如癫痫发作!肌痉挛!抽搐!震颤甚至意识状态改变等短期急性痛可临时应用,禁忌长期用于慢性顽痛,包括癌痛的治疗•4、非口服途径•①经直肠用药对于一些不能口服的患者,可采用经直肠用药方式如口服剂量的硫酸吗啡控释