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伦理跟踪审查和复审复旦大学附属华山医院吴翠云2018.6.8主要内容跟踪审查•审查范围•审查要点•审查决定•常见问题复审•审查范围•审查要点•审查决定•常见问题总结跟踪审查•研究方案修正案的审查•研究方案的年度／定期审查•严重不良事件审查•违背方案审查•暂停/终止研究审查•研究完成审查伦理委员会应对所有批准的研究项目进行跟踪审查，直至研究结束跟踪审查-审查方式会议审查：常规方式快速审查：•对伦理委员会已批准的临床试验方案的较小修正，不影响试验的风险受益比•尚未纳入受试者，或已完成干预措施的试验项目的年度/定期跟踪审查•预期的严重不良事件审查紧急会议审查：出现重大或严重问题，危及受试者安全修正案审查-法规依据12003年《药物临床试验质量管理规范》第十条：在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准；第十五条：如发现涉及试验药物的重要新资料则必须将知情同意书作书面修改送伦理委员会批准后，再次取得受试者同意。22010年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第三十九条：修正案审查是指对试验过程中试验方案的任何修改的审查。试验过程中对试验方案的任何修改均应提交伦理委员会审查批准后方可实施。为了避免对受试者造成紧急伤害而修改方案，研究者可以在提交伦理委员会审查批准前实施，事后及时向伦理委员会作书面报告。32016年《医疗器械临床试验质量管理规范》第十八条对伦理委员会已批准文件的任何修订，不影响受试者权益、安全和健康，或者与临床试验目的或终点不相关的非实质性改变无需事前报告，但事后应当书面告知。42016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第二十四条：经伦理委员会批准的研究项目需要修改研究方案时，研究项目负责人应当将修改后的研究方案再报伦理委员会审查；研究项目未获得伦理委员会审查批准的，不得开展项目研究工作。修正案审查-审查范围1研究方案的修改2知情同意书的修改3所有提供给受试者的书面材料（包括招募材料、受试者填写的日记卡和问卷等）的修改4主要研究者的变更上述文件的修改均应作为修正案提交伦理委员会审查，获得批准后方可生效修正案审查-主要报告要素1修正内容2修正原因3是否改变研究风险级别，改变风险/受益比4是否增加受试者负担（参加研究的持续时间和花费）5是否可能新增不良反应/处理预案6其他需要报告的内容修正案审查-审查要点1研究的风险与收益：修正内容是否影响研究风险/受益比科学依据是否充分是否增加研究风险以及控制风险的措施是否增加受试者负担及补偿措施若研究已经开始，是否对已纳入受试者造成影响及对应措施2知情同意：是否需要重新获得知情同意重新获得知情同意的流程和相应的时限重新获得知情同意的对象3相关文件的一致性：方案内容的修改需确认知情同意书是否需作相应修改知情同意书更新了重要新信息，方案是否需要增加新的风险控制措施受试者日记卡和调查问卷等修改需与方案等文件一致修正案审查-审查决定1同意：同意按照修正案开展研究2作必要修正后同意3作必要修正后重审4不同意：按原方案开展研究5终止/暂停已批准的研究修正案审查-常见问题多中心临床研究，计划增加一个中心，是否需要提交修正案审查？本中心计划增加纳入的病例数，是否需要提交修正案审查？主要研究者不变，本中心研究人员更换，是否需要提交修正案审查？单独修改方案或ICF等文件，1位主审委员且快审是否合适？年度/定期跟踪审查-法规依据12003年《药物临床试验质量管理规范》第十二条：定期审查临床试验进行中受试者的风险程度。22010年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第四十条：伦理委员会初始审查时应根据试验的风险程度，决定年度/定期跟踪审查的频率，至少每年一次。32016年《医疗器械临床试验质量管理规范》第三十六条伦理委员会应当对本临床试验机构的临床试验进行跟踪监督，发现受试者权益不能得到保障等情形，可以在任何时间书面要求暂停或者终止该项临床试验。42016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第二十七条对已批准实施的研究项目，伦理委员会应当指定委员进行跟踪审查。跟踪审查包括以下内容：（一）是否按照已通过伦理审查的研究方案进行试验；（二）研究过程中是否擅自变更项目研究内容；（三）是否发生严重不良反应或者不良事件；（四）是否需要暂停或者提前终止研究项目；（五）其他需要审查的内容。跟踪审查的委员不得少于2人，在跟踪审查时应当及时将审查情况报告伦理委员会。年度/定期跟踪审查-审查范围1研究进展报告（本中心/多中心汇总）2可能影响研究风险获益的任何事件或新信息，如：•更新的研究者手册•阶段安全信息报告•DSMB的报告年度/定期跟踪审查-研究进展报告要素1研究的进展，含纳入例数和完成例数等2对受试者人群、招募方法、选择条件知情同意过程/文件是否有任何变更3有否可能影响本研究受试者风险/受益比的文献报道或最新研究结果4是否出现严重不良事件及非预期不良事件，按要求上报相关部门与否，对伦理审查意见执行与否5有否出现不依从/违背方案事件，是否报告伦理委员会，对伦理审查意见执行与否6有否受试者退出研究及退出原因7研究者和研究机构人员和数量的变更年度/定期跟踪审查-审查要点1研究进行情况：是否存在影响研究进行的因素研究人员是否能胜任该项研究研究条件是否能满足研究的需要2研究的风险与受益：研究中实际发生的风险是否超过预期受试者提前退出是否与研究风险相关再次评估研究风险与受益的合理性3知情同意：对研究者和/或申办者提供的可能影响研究风险与受益的新信息，审查是否需告知受试者4其他：研究者是否及时递交修正案报告、严重不良事件报告、不依从/违背方案报告等研究者对伦理委员会各类跟踪审查意见的执行情况年度/定期跟踪审查-审查决定1同意：同意按照修正案开展研究2作必要修正后同意3作必要修正后重审4终止/暂停已批准的研究年度/定期跟踪审查-常见问题年度/定期跟踪审查很少能发现问题，如何使年度/定期跟踪审查真正发挥作用？年度/定期跟踪审查主审委员1-2名或2名？如何由“上报文件”式的被动审查转“研究过程”式的主动监查，伦理、机构如何统一，协调一致？严重不良事件审查-法规依据12003年《药物临床试验质量管理规范》第十条：试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告；第二十六条：在临床试验过程中如发生严重不良事件，研究者应立即对受试者采取适当的治疗措施，同时报告药品监督管理部门、卫生行政部门、申办者和伦理委员会，并在报告上签名和注明日期。22010年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第四十一条：严重不良事件的审查是指对申办者和/或研究者报告的严重不良事件的审查，包括严重不良事件的程度与范围，对试验风险受益的影响，以及受试者的医疗保护措施。32016年《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》第二十六条在项目研究过程中，项目研究者应当将发生的严重不良反应或者严重不良事件及时向伦理委员会报告；伦理委员会应当及时审查并采取相应措施，以保护受试者的人身安全与健康权益。严重不良事件审查-审查范围1严重不良事件报告表2临床研究方案3知情同意书4研究者手册/药品说明书5受试者其他相关资料（如医疗报告和/或病例解剖报告等）6其他安全性信息严重不良事件审查-报告要素1严重不良事件发生的详细过程，包括发生情况，处理及其原因分析2研究药物/器械的用药途径和每日给药量3严重不良事件的所属分类4判断是否为预期事件5与药物/器械/研究的相关性判断6是否停用药物，对受试者的医疗保护措施7事件的转归8合并用药和基础疾病等信息严重不良事件审查-审查要点1严重不良事件与研究相关性的判断：研究用药/器械的干预与事件的发生有无合理的时间先后关系是否与已知的药物不良反应相符合事件的发生是否与合并用药和基础疾病有关停药或降低剂量后事件情况是否会减轻或消失再次接触研究药物/器械后是否再次出现同样反应若与研究干预无明显相关性，判断与研究程序是否有关2严重不良事件是否预期的判断：根据现有资料判断事件是否为预期若严重不良事件的性质、严重程度或频度与“预期的”不同，应考虑为“非预期的”3研究的风险与受益：高度重视非预期的药物严重不良反应再次评估研究风险与受益的合理性受试者保护措施和风险控制措施评估风险大于受益或其他不符合继续研究的情形，须建议终止或暂停研究4知情同意：是否需要告知所有受试者是否需要修改知情同意书是否需要重新获得知情同意严重不良事件审查-审查决定1同意研究继续进行2要求修改方案和/或知情同意书3终止/暂停已批准的研究4对该SAE处理的意见/建议严重不良事件审查-常见问题递交时限的要求？本中心vs.其他中心严重不良事件的相关性和是否预期，由谁负责判定？若PI判断与主审委员判断不一致该如何处理？发生严重不良事件，研究者认为受试者应该退出研究，受试者不愿意，如何处理？本中心发生的SAE，递交的初始报告﹑随访报告和总结报告是否都需及时完成审查？审查方式？如果已明确与试验无关，是否还需要对随访报告进行审查？不依从/违背方案审查-法规依据12003《药物临床试验质量管理规范》第四十四条：研究者不遵从已批准的方案或有关法规进行临床试验时，申办者应指出以求纠正，如情况严重或坚持不改，则应终止研究者参加临床试验并向药品监督管理部门报告22010年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第四十二条：不依从/违背方案的审查是指对临床试验进行中发生的不依从/违背方案事件的审查。伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明，审查该事件是否影响受试者的安全和权益、是否影响试验的风险受益。32016年《医疗器械临床试验质量管理规范》第六十六条研究者应当严格遵循临床试验方案，未经申办者和伦理委员会的同意，或者未按照规定经国家食品药品监督管理总局批准，不得偏离方案或者实质性改变方案。但在受试者面临直接危险等需要立即消除的紧急情况下，也可以事后以书面形式报告。不依从/违背方案审查-重点审查范围1受试者纳入不符合入选标准2受试者符合退出标准而未退出3接受了错误治疗和不正确的剂量4使用了研究禁止的伴随用药5违反GCP原则，可能对受试者权益/健康，研究科学性有显著影响6持续违背、方案规定的其他需要报告的内容不依从/违背方案审查-报告要素1事件发生原因研究程序相关原因其他原因2事件造成的影响对受试者安全/权益的影响对研究科学性的影响3对事件的处理措施对该事件的处理和补救措施是否需要对后续研究有整改措施对研究者/受试者/其他相关人员的再教育不依从/违背方案审查-审查要点1受试者的权益与安全：是否给受试者造成了不必要的风险是否侵犯了受试者的知情同意权研究者关于受试者继续参加研究还是退出研究的决定是否合理该事件是否影响整个研究的风险/受益2对研究科学性的影响：是否影响研究数据的完整性、真实性是否影响研究结果的可靠性相应的数据处理措施能否满足研究的科学性的要求3改进措施：是否需要修改研究流程设计改进研究管理重新培训研究者/受试者/其他相关人员不依从/违背方案审查-审查决定1同意研究继续进行2要求修改方案和/或知情同意书3终止/暂停已批准的研究4对该事件处理的意见/建议不依从/违背方案审查-常见问题谁负责上报违背方案？报告的时限要求？哪些违背方案应该进行伦理审查？审查方式？研究结题报告审查时发现有方案违背，如何进行审查？对于违背方案的研究，什么情况下可以作出暂停/提前终止研究的审查意见？谁负责对违规的研究者进行处理？CRA发现违背方案事件后需要递交总公司审核，审核之后才递交研究者和伦理委员会，是否合适？暂停/提前终止研究审查-法规依据12003《药物临床试验质量管理规范》第三十一条：研究者中止一项临床试验必须通知受试者、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，并阐明理由；第四十一条：申办者中止一项临床试验前，须通知研究者、伦理委员会和国家食品药品监督管理局，并述明理由。22010年《药物临床试验伦理审查工作指导原则》第四十三条：提前终止试验的审查是指对申办者和/或研究者提前终止试验的审查。伦理委员会应要求申办者和/或研究者报告提前终止试验的原因，以及对受