2012年EASL指南;慢性乙型肝炎病毒感染的处理简介

12012年EASL临床实践指南；慢性乙型肝炎病毒感染的处理简介杨力译(江西省景德镇市第三人民医院消化内科，江西，景德镇333000)前言自2008年起草并在2009年早期发表的EASL临床实践指南(CPGs)之后，已有新的资料可兹利用。本文稿的目的是更新推荐意见，以优化慢性HBV感染的处理。背景流行病学与公共卫生负担全世界约1/3的人群有既往或现症HBV感染的血清学证据，其中3.5亿人为慢性HBV表面抗原（HBsAg）携带者。HBV相关的终末期肝病或HCC的年死亡人数超过50-100万，并且占当前肝移植病例的5-10%。未经治疗的CHB患者纵向研究表明，进展为肝硬化的5年累积发病率为8%-20%，未经治疗的代偿期肝硬化患者肝脏失代偿的5年累积发病率约为20%。未经治疗的失代偿期肝硬化患者预后差，5年生存的可能性为14-35%。CHB患者中HBV相关的HCC年发病率较高，当肝硬化明确时，HCC年发病率为2%-5%。自然史慢性HBV感染是一种动态过程，其自然史可概括分为5个时期，但这5个时期并非必然是连续的。（1）“免疫耐受期”特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制（通过高水平血清HBVDNA来反映）、转氨酶正常或低水平、轻微或无肝脏炎症坏死，无或缓慢的肝纤维化进展。（2）“HBeAg阳性免疫应答期”特征是HBeAg阳性、与免疫耐受期比较相对较低水平的病毒复制（通过低水平血清HBVDNA来反映）、转氨酶水平升高或波动、中或重度肝脏炎症坏死，与前期比较，更为快速的肝纤维化进展。（3）“非活动性HBV携带状态”发生于HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，其特征为血清HBVDNA水平非常低或检测不到、血清转氨酶正常。作者简介；杨力（1970－），男，副主任医师，研究方向为消化系统疾病的诊治2（4）“HBeAg阴性CHB”可发生于免疫应答期HBeAg血清学转换出现抗-HBe抗体之后，或者在非活动性携带状态数年或几十年之后，其特征为HBVDNA和转氨酶水平周期性波动和活动性肝炎。(5)HBsAg消失后的“HBsAg阴性期”，肝脏内可检测到HBVDNA，提示存在持续低水平的HBV复制。一般情况下，血清中检测不到HBVDNA，而检测的到抗HBc抗体有或无抗HBs存在。指南肝病治疗之前的评估建议慢性HBV感染患者所有的一级亲属和性伴侣检测HBV血清标志物(HBsAg,抗HBc,抗HBs)，如这些标志物阴性，应接种疫苗(A1)。（1）肝病严重程度的评估应包括：生化指标包括谷草转氨酶（AST）和ALT、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、碱性磷酸酶、胆红素；及血清白蛋白和球蛋白，血细胞计数和凝血酶原时间，以及肝脏超声（A1）。（2）HBVDNA检查和HBVDNA水平测定是患者诊断、治疗决策和随后监测的基础（A1）。因为其敏感性、特异性、准确性和宽的动态范围，强烈推荐使用实时PCR定量分析随访(A1)。（3）应系统检查慢性肝病的其它病因，包括合并HDV、HCV和/或HIV感染(A1)；并对合并症进行评估，包括酒精性、自身免疫性、脂肪肝或脂肪性肝炎等代谢性肝病（A1）。（4）常推荐肝活检以明确炎症坏死和纤维化的严重程度，这是由于肝脏组织学有助于判定是否开始治疗（A1）。虽然肝活检是一种侵入性操作，但严重并发症的发生率非常低（1/4000-10000）。重要的是针吸活检样本要足够大，以精确评估肝损害特别是纤维化的严重程度（A1）。有肝硬化临床证据或治疗指征明确而不需要考虑活动性分级和纤维化分期的患者，通常不需要肝活检（A1）。治疗目标CHB的治疗目标是预防疾病进展为肝硬化、失代偿肝硬化、终末期肝病、HCC以及死亡，改善生活质量和生存率。治疗终点治疗必须确保一定程度的病毒学抑制，进而达到生化缓解，组织学改善以及预防并发症3的发生。（1）在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，理想的终点是治疗结束后持续的HBsAg消失，有或无血清学转换出现抗HBs，这与CHB活动的完全及最终缓解和长期预后改善有关(A1)。（2）HBeAg阴性患者（基线时为HBeAg阳性患者但有持久的抗HBe血清学转换或者基线时为HBeAg阴性患者），治疗结束后持续的病毒学和生化学应答是一个满意的终点，因为这与预后改善有关(A1)。（3）无抗HBe血清学转换的HBeAg阳性患者和HBeAg阴性患者，长期抗病毒治疗维持病毒学缓解（通过敏感的PCR方法检测不到HBVDNA）是另一个令人满意的终点(A1)。应答的定义两种不同类型的药物用于CHB的治疗，普通或聚乙二醇干扰素（IFN或PEG-IFN）和在本文中统称为NAs的核苷/核苷酸类似物。生化学应答定义为ALT水平正常化，由于随时间的推移，ALT活性常常波动，治疗后应最少随访1年，至少每3个月检测一次ALT，以明确治疗后持续的生化学应答(B1)。HBeAg的血清学应答仅适用HBeAg阳性CHB患者，定义为HBeAg消失及血清学转换出现抗HBe。HBsAg的血清学应答适用所有CHB患者，定义为HBsAg消失和出现抗HBs。IFN/PEG-IFN治疗的病毒学应答·原发性无应答；还未很好的界定。·病毒学应答；定义为HBVDNA浓度低于2000IU/ml，常在治疗第6个月和治疗结束时，以及治疗结束之后第6个月和第12个月评估。·持续治疗后病毒学应答；定义为治疗结束之后至少12个月，HBVDNA浓度低于2000IU/ml。NA治疗的病毒学应答·原发性无应答；定义为治疗3个月后，HBVDNA从基线水平下降小于1log10IU/ml。·病毒学应答；定义为通过敏感的PCR方法检测不到HBVDNA，根据肝病的严重程度和NA的种类，常在治疗期间每3-6个月进行评估。·部分病毒学应答；定义为依从性良好的患者，在治疗至少6个月之后，HBVDNA水平下降大于1log10IU/ml，但仍可检测的到。4·病毒学突破；定义为治疗过程中，与最低点（最低值）比较，HBVDNA水平升高超过1log10IU/ml；可发生在以ALT水平升高为特征的生化学突破之前，NA治疗过程中病毒学突破的主要原因是治疗的依从性差和/或选择性耐药HBV变异（耐药）（A1）·HBV对NA(s)耐药；其特征为有氨基酸置换的选择性HBV变异，使其对服用的NA(s)敏感性降低，耐药可导致原发性无应答或在治疗过程中发生病毒学突破(A1)。·终止NA(s)；迄今为止很少终止NA(s)，然而，在部分患者可以终止NA(s)。NA(s)的持续治疗后病毒学应答的定义与IFN治疗的定义相似，亦即在终止治疗之后至少12个月，HBVDNA低于2000IU/ml。组织学应答定义为炎症坏死的活动性（HAI或Ishak’s系统≥2）下降，与治疗前组织学改变比较，纤维化无进展。完全性应答定义为持续治疗后病毒学应答以及HBsAg消失。治疗适应症HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB的治疗适应症通常是一样的，主要是基于以下3个标准的组合；血清HBVDNA水平，血清ALT水平和肝病的严重程度。当患者HBVDNA水平大于2000IU/ml，血清ALT水平大于正常上限(ULN)和肝活检（或曾经在HBV感染患者中经过验证的非侵入性标志物）评估肝病的严重程度，通过标准化的评分系统显示中到重度活动性炎症坏死和/或至少中度以上纤维化，应考虑治疗(A1)。满足上述HBVDNA和肝病的严重程度组织学标准的患者，即使ALT水平正常，也可开始治疗(A1)。在以下亚组患者当中，应分别考虑到肝活检和治疗的需要。·免疫耐受的患者；有持续ALT水平正常和高HBVDNA水平的30岁以下HBeAg阳性患者，同时无任何肝病证据，并且无HCC或肝硬化家族史，不需要立即肝活检或治疗，但必须至少每3-6个月随访一次(B1)。·有持续ALT水平正常（至少每3个月检测一次ALT，并最少1年以上）和HBVDNA水平大于2000IU/ml但小于20000IU/ml的HBeAg阴性患者，同时无任何肝病证据，不需要立即肝活检或治疗(B1)，在这些患者当中，通过非侵入性方法如Fibroscan评估纤维化的程度可能是有益的(C2)。·有明显活动性CHB患者；ALT大于2倍正常上限(ULN)和血清HBVDNA大于20000IU/ml的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，可以开始治疗，甚至在无肝活检的情况下(B1)。在这些患者当中，使用非侵入性方法评估纤维化的程度，重要的是明确或排除肝硬化，是非常有帮5助的(B1)。·可检测到HBVDNA的代偿期肝硬化患者，必须考虑治疗，甚至在ALT正常情况下(B1)。·可检测到HBVDNA的失代偿期肝硬化患者，需要紧急予以NA(s)抗病毒治疗，然而，抗病毒治疗可能并不足以解救一些非常晚期的肝病患者，这些患者同时应考虑到肝移植治疗(A1)。当前治疗的结果（1）HBeAg阳性患者12个月PEG-IFN治疗之后6个月的应答率和NA治疗12个月的应答率情况如下；抗HBe血清学转换率PEG-IFN为30%，NAs约为20%。与PEG-IFN治疗比较，NA停药后，抗HBe血清学转换不持久(B1).。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3年，可维持病毒学缓解率＞90%。12个月治疗之后HBsAg消失率，PEG-IFN为3%--7%，拉米夫定为1%，阿德福韦为0%，恩替卡韦为2%，替比夫定为0.5%，替诺福韦为3%。（2）HBeAg阴性患者12个月PEG-IFN治疗之后6个月的持续治疗后病毒学应答率为20%，但NA(s)治疗12个月停药后持续治疗后病毒学应答率＜5%。治疗依从性良好的患者，恩替卡韦或替诺福韦治疗≥3--5年，可维持病毒学缓解率＞95%。12个月治疗之后HBsAg消失率，PEG-IFN-2a（在治疗结束之后6个月）为3%，而拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦为，替比夫定或替诺福韦均为0%。PEG-IFN-2a治疗之后第3年HBsAg消失率增加至9%，第5年增加至12%，与此相反，HBeAg阴性CHB患者NA(s)治疗最初的4-5年HBsAg消失十分少见。应答预测因素（1）以IFN/PEG-IFN为基础的治疗·治疗前因素HBeAg阳性CHB，抗HBe血清学转换的预测因素为病毒载量低（HBVDNA小于2x108IU/ml），血清ALT水平高（大于2--5倍ULN），HBV基因型和肝活检显示活动性评分高（至少为A2）(B2)。HBeAg阴性CHB，还没有强有力的治疗前病毒学应答的预测因素。·治疗期间6HBeAg阳性CHB，在12周时HBVDNA下降至＜20000IU/ml，有50%的机会出现抗HBe血清学转换。近期资料显示，在12周时HBsAg水平下降低于1500IU/ml是出现抗HBe血清学转换强有力的预测因素(C2)，而在12周时HBsAg水平＞20000IU/ml或没有下降，则随后出现抗HBe血清学转换的机率非常低(C2).。在24周时HBeAg水平也可预测抗HBe血清学转换(B2)。HBeAg阴性CHB，在12周时HBVDNA下降至＜20000IU/ml，据报道有50%的机会出现持续的治疗后应答。在欧洲基因型D的HBeAg阴性患者，HBsAg无下降同时HBVDNA下降幅度＜2log10IU/ml似乎是无应答的预测因素(B2)。（2）以NA为基础的治疗·治疗前因素HBeAg阳性CHB，治疗前预测抗HBe血清学转换的因素是病毒载量低（HBVDNA小于2x108IU/ml），血清ALT水平高，肝活检显示活动性评分高(A1)。HBV基因型并不影响任何NA的病毒学应答(A1)。·治疗期间在HBeAg阳性和HBeAg阴性患者中，拉米夫定或替比夫定治疗在24周时或阿德福韦治疗在48周时病毒学应答（HBVDNA检测不到），则耐药的发生率低，亦即持续病毒学应答的机会得到提高，并且HBeAg阳性患者抗HBe血清学转换的机会更高(B1)。HBeAg阳性患者NA治疗期间，HBsAg下降可识别后续HBeAg或HBsAg消失的患者(C2)。治疗策略；如何去治疗目前，HBeAg阳性和HBeAg阴性患者有两种不同的治疗策略；(PEG-)IFN的疗程有限，而NA(s)需长期治疗。理论