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第二篇生化药物第二章生化药物概述要点：生化药物的特点生化药物的分类及一般制备方法生化药物分类氨基酸类：胱氨酸、天冬氨酸、复方氨基酸注射液等。多肽和蛋白质类药物：如酪蛋白、胰岛素、EPO(促红细胞生成素）等。酶类药物：链激酶、消化酶、溶菌酶等。糖类药物：人参多糖、黄芪多糖、香菇多糖等脂类药物：卵磷脂、脑磷脂维生素及辅酶类：VB1、VB2、复合维生素等。生化药物特点生物材料组成复杂生化物质种类多、有效成分含量低活性物质离开生物体后，稳定性差生物材料具有种属特异性药物分子活性与分子空间构象相关制备技术条件要求高生化药物的制备方法生化制药的一般工艺过程：原料的选择和预处理活性成分提取活性成分分离活性成分纯化浓缩干燥制剂分离制备方法的基本原理根据分子形状和大小不同：离心、过滤、超滤、膜分离等。根据分子电离性质差异：离子交换、电泳、等点聚焦等。根据分子极性大小及溶解度不同：溶剂提取法、分配层析法、盐析法、沉淀法等。根据物质吸附性质的不同：选择吸附、吸附层析法等。根据配体特异性：亲和层析。第三章氨基酸类药物氨基酸及其衍生物在医药中的应用复方氨基酸输液（由必需氨基酸组成）氨基酸类药物生产方法蛋白质水解法发酵法酶转化法化学合成法水解法生产氨基酸原料：毛发、血粉、废蚕丝等水解方法：酶水解、酸水解(8mol/L盐酸或硫酸于110-120ºC水解12-24h）、碱水解（6mol/L氢氧化钠于100ºC水解6h)。水解制取氨基酸的过程：水解分离结晶。氨基酸分离方法溶解度分离法：酪氨酸和胱氨酸的分离。复合沉淀法：精氨酸可与苯甲醛生成苯亚甲基精氨酸沉淀，用盐酸除去苯甲醛即可得。吸附法：芳香族氨基酸的分离用活性炭吸附。离子交换法：对混合氨基酸进行分组或单一成分的分离。氨基酸的精制方法结晶重结晶溶解度法结晶与溶解度法相结合水解法生产胱氨酸胱氨酸药理作用：增强造血机能、升高白细胞、促进皮肤损伤修复及抗辐射作用。胱氨酸临床应用：治疗辐射损伤、重金属中毒、慢性肝炎、牛皮癣、病后产后脱发。水解法生产程序：水解、中和、粗制、精制。化学合成法生产氨基酸合成方法：以卤代羧酸、醛类、甘氨酸衍生物、卤代烃及其某些氨基酸为原料，经氨解、水解、缩合、取代及氧化还原等化学反应合成氨基酸。合成法优点：可合成天然氨基酸和特殊结构的非天然氨基酸。缺点：合成的氨基酸都是DL型外消旋体，必须经过拆分才能得到L型氨基酸。蛋氨酸和甘氨酸需用合成法生产。发酵法生产氨基酸发酵法：通过特定微生物在以糖为碳源、以氨或尿素作为氮源以及其他培养基中生长，直接产生氨基酸的方法。发酵法的关键因素：菌种（主要为细菌和酵母菌）和氧气（液体通风深层培养）菌种的选育方法：用人工有变法选育营养缺陷性变异株；采用细胞融合技术和基因工程技术改造成工程菌。发酵法生产赖氨酸赖氨酸的生理作用：为合成肉碱提供结构组分促使细胞中脂肪酸的合成；食物中添加少量赖氨酸，可提高胃液分泌功效、起到增进食欲，促进幼儿生长与发育作用；提高钙的吸收及其在体内的积累，加速骨骼生长。赖氨酸缺乏：厌食、营养性贫血，中枢神经受阻，发育不良。酶转化法酶转化法：在特定酶的作用下使某些化合物转化成相应氨基酸的技术。基本过程：利用化学合成的、生物合成的或天然存在的氨基酸前体为原料，同时培养具有相应酶的微生物，通过酶促反应，合成特定的L-型氨基酸，反应液经分离纯化既得相应的氨基酸。优点：可以生产光学活性的氨基酸，生产效率高、副反应少。第四章多肽与蛋白质类药物多肽蛋白质药物的类别、生产方法降钙素、胰岛素药物的生产方法多肽、蛋白质药物的发展趋势一、多肽与蛋白质类药物的分类及在医药中的应用分类激素：脑垂体激素、下丘脑激素、胰岛激素、甲状旁腺激素、胃肠道激素细胞因子：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化因子（TGF）、IGF等。活性多肽：神经营养素、胎盘提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物等黏蛋白：胃膜素、硫酸糖肽、血型物质A和B等在医药中的应用生长素（GH）促进蛋白质和骨骼生长，促进糖、脂代谢。分泌不足：侏儒症分泌过多：巨人症下丘脑激素生长素释放激素（GRH）生长素释放抑素（GRIH）胰岛素甲状旁腺素（PTH）升高血钙降钙素（CT）降低血钙胃肠道激素细胞因子（cytokine,CK）：是一类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。IL、IFN、CSF、TNF、TGF、EPO其他药物品种活性多肽黏蛋白二、生产方法化学合成法直接提取法基因重组法化学合成法结晶牛胰岛素的合成直接提取法原料：原料的种属、生长发育阶段、生物状态、来源、解剖学部位对产品质量、产量都有影响。提取与纯化：溶剂选择、分离纯化方法选择降钙素的生产降钙素的临床应用：治疗变形性骨炎治疗老年性骨质疏松治疗骨专一性肿瘤、甲状旁腺功能亢进、甲状旁腺癌和甲状腺功能亢进引起的高血钙症治疗胃及十二指肠溃疡用于高磷酸血症及早期诊断甲状腺髓样癌基因重组法基因重组法优点：可以大规模生产稀少、珍贵的蛋白质药物。利用基因工程菌（细胞）利用转基因动物基因工程胰岛素的生产人胰岛素一级结构CHAINA:21aminoacidsCHAINB:30aminoacids基因工程胰岛素的生产重组人胰岛素类型1.重组前胰岛素ChainBChainCChainA2.A,B链分开表达+ChainBChainA冯佑民张友尚生物工程进展1998,Vol.16,No.4pET-20bFrom转基因动物生产例：从转基因羊的羊奶中提取出治疗心脏病的药物(tPA)第五章核酸类药物生产核酸类药物类别应用生产方法发展趋势核酸类药物分类具有天然结构的核酸类药物碱基、核苷、核苷酸的结构类似物或聚合物生产方法提取法酶解法半合成法微生物发酵法DNA提取试剂盒从核酸酶解液中分离提取核苷酸ATP的生产氧化反应分离纯化精制肌苷生产发酵法第六章酶类药物酶类药物的分类应用生产方法（SOD）酶类药物的分类依据功效和临床应用助消化酶：胰酶、胃蛋白酶、淀粉酶等消炎酶类：胰蛋白酶、菠萝蛋白酶、溶菌酶、酸性蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶等心血管疾病治疗酶类：链激酶、尿激酶、纤溶酶、凝血酶、曲菌蛋白酶等抗肿瘤酶类：天冬酰胺酶、谷氨酰胺酶、米曲溶菌酶等临床诊断用酶：测定血清总胆固醇的酶试剂盒助消化酶：补充内源消化酶的不足，促进十五中蛋白质、脂肪、糖类的消化吸收，治疗消化器官疾病、食欲不振、消化不良。消炎酶：能促进渗出液再吸收，达到抗水肿的目的。临床常用于外伤、手术后、关节炎、鼻窦炎等伴有水肿的炎症。心血管疾病治疗酶：作用于血液循环系统，具有抗凝、止血、扩张血管的作用。抗肿瘤酶：直接切断和剥夺肿瘤细胞的营养来源、使蛋白质合成发生障碍，抑制白血病细胞的生长繁殖。酶类药物的生产方法提取法发酵法基因重组法SOD超氧化物歧化酶：SuperoxideDismutase简称SOD生理活性：SOD是生物体内清除自由基的首要物质。具有抗衰老、免疫调节、调节血脂、抗辐射、美容功能催化的反应：202+2H+→H2O2+O2SOD种类：Cu，Zn-SOD、Mn-SOD、Fe-SODSOD催化的反应RH2+O2→R+H2O22H2O2→2H2O+O2自由基与SOD自由基：自由基是一类非常活跃的化学物质，是个有不成对（奇数）电子的原子、原子团、分子和离子。其中最重要的是氧自由基。氧自由基可分为两类：(1)无机氧自由基：超氧自由基、羟基自由基(2)有机氧自由基：过氧自由基、烷氧自由基、多元不饱和脂肪酸自由基RUFA、半醌自由基。另外，单线态氧1O2、H2O2、NO2、NO等分子虽然没有奇数电子，但氧化能力强，因此有人把它们和上述氧自由基放在一起，统称为活性氧。自由基的产生★人体利用氧气的过程就会产生活性氧★辐射线：日光、核能、X光、复印机、计算机★电磁波：微波炉、吹风机、手机★污染：汽车尾气、工业废气、废水、香烟(二手烟)、农药残留、杀虫剂★摄入物：药物滥用，某些食品添加剂★体况：疾病、体力透支。精神压力、郁闷、焦躁自由基可能参与的疾病◇眼睛：白内障、退化性眼底病变，新生儿视网膜病变◇皮肤：异位性皮肤炎、色素沉着黑斑、老人斑、皮肤过敏◇心血管：高血压、动脉硬化、心肌梗塞、心肌无力、心律不整◇呼吸系统：鼻子过敏、气喘、肺气肿、肺纤维化、成人呼吸窘迫症◇脑：老年痴呆、帕金森氏症、脑循环障碍◇红血球：镰刀型贫血、蚕豆症、铅中毒◇泌尿系统：肾脏病、蛋白尿、膀胱炎、摄护腺肥大、肾丝球发炎◇其它：便秘、口臭、糖尿病及共并发症、风湿性关节炎、癌症、化疗副作用手术、器官移植、肝炎、更年期。SOD与人类健康第七章糖类药物糖类药物的分类应用生产方法糖类药物分类单糖及其衍生物：葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露醇、山梨醇、肌醇等低聚糖：蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉籽糖、水苏糖等多糖：纯多糖（右旋糖酐、甘露聚糖、果聚糖、香菇多糖、茯苓多糖、淀粉等）、杂多糖（肝素、硫酸软骨素、透明质酸等）多糖类药物的生理活性调节免疫功能抗感染促进细胞DNA、蛋白质的合成，促进细胞增殖、生长抗辐射损伤抗凝血降血脂单糖类药物低聚糖类药物多糖类药物多糖类药物生产方法提取法发酵法酶转化法第八章脂类药物脂类药物类别应用生产方法脂类药物脂类定义：指脂肪、类脂及其衍生物的总称。脂类药物性质：微溶或不溶于水，易溶于氯仿、乙醚、苯及非极性溶剂等。脂类药物分类及作用胆酸类药物：对肠道脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，促进肠道正常菌群繁殖，抑制病原菌生长，保持肠道正常功能。色素类药物包括：胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉及其衍生物。作用：为抗氧化剂，有清除氧自由基功能，用于消炎，也是人工牛黄中药成分，具有解热、降压、促进红细胞新生等作用。临床应用：用于肝硬化及肝炎的治疗。胆南星：消炎原卟啉：治疗肝炎胆荚片：消炎血卟啉：治疗癌症不饱和脂肪酸类药物包括：前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸等。前列腺素E1和E2（PGE1、PGE2）有收缩平滑肌作用，临床上用于催产、引产、抗早孕及抗男性不育症。亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸有降血脂作用，用于治疗高血脂症，预防动脉粥样硬化。PGE1二十碳五烯酸亚油酸亚麻酸磷脂类药物包括：脑磷脂、卵磷脂作用：增强神经组织及调节高级神经活动，是血浆脂肪良好的乳化剂，有促进胆固醇及脂肪运输作用，临床上用于治疗神经衰弱及预防动脉粥样硬化。卵磷脂用于治疗肝病，脑磷脂有止血作用。脑磷脂卵磷脂固醇类药物包括：胆固醇、麦角固醇及β-谷甾醇。胆固醇作用：为人工牛黄原料，是细胞膜的组成成分，是机体多种载体激素及胆酸的原料。麦角固醇是机体维生素D2的原料。β-谷甾醇可降低血浆胆固醇。胆固醇麦角固醇维生素D2β-谷甾醇人工牛黄天然牛黄：是从牛胆囊或胆管中取出的结石。成分包括胆红素、胆酸、胆固醇、无机盐等。具有清心解毒，开窍豁痰，息风定惊的功能。常用于治疗热病神昏，中风痰迷，惊厥抽搐，咽喉肿痛，口生疮，痈肿疔疮等症。人工牛黄：是据天然牛黄的组成而人工配制的脂类药物。脂类药物生产方法提取法：直接提取法，水解、提取结合法化学合成或半合成法生物转化法第八章维生素及辅酶类药物维生素及辅酶类药物分类应用生产方法维生素定义维生素（vitamin）：生物的生长和代谢所必需的微量有机物。分为脂溶性维生素和水溶性维生素两类。前者包括维生素A、维生素D、维生素E、维生素K等，后者有B族维生素和维生素C。人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。维生素的共同点①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节③大多数的维生素