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1万古霉素血药浓度监测ICU临床药师孙浩2主要内容•1.万古霉素使用现状•2.出现问题•3.新指南2009版•4.小结3MRSA在全球广泛流行1.DiekemaDJ,etal.ClinInfectDis.2001;32:S114-32.意大利:50%希腊:34%英国:27%法国:21%西班牙:19%香港:74%日本:72%新加坡:62%台湾:61%澳大利亚:24%南非:42%美国:34%阿根廷:43%智力:45%巴西:34%墨西哥:11%我国？4MRSA对万古霉素的MIC值爬坡0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%0.1250.150.250.380.50.7511.5234MIC(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-945MRSA对万古霉素MIC越高，治疗感染失败率越高92%70%48%0%20%40%60%80%100%(10/21)(12/17)(23/25)治疗失败率(%)0.512MIC,µg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5。6万古霉素的目标AUC/MICMIC时间(h)浓度(µg/mL)0AUC/MIC当MIC增加时，AUC也应随之增加以达到目标范围对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对70Kg的成年人静脉滴注万古霉素1gq12h，谷浓度5-10mg/L250125万古霉素2gq12h/1gq8h，谷浓度15-20mg/L400－7•Sakoulasetal报道对于血行感染的治疗，如果MIC《0.5mg/L，治疗成功率55.6%如果MIC(1~2mg/L),治疗成功率9.5%(P=0.03)•2006年，CLSI降低MIC敏感折点•From《4to《2mg/Lforsusceptible•From8-16to4-8mg/Lforintermediate•From32to16mg/Lforresistant8盛京医院09年统计近几年细菌分离总株数的变化35003534310722512149155113301134123905001000150020002500300035004000200120022003200420052006200720082009年分离菌株数近年来，年菌株分离总数一直呈上升趋势，2005年和2007年分别有一次较大的飞跃.9盛京医院09年统计•2009上半年阴性菌仍然占全部菌株分离率的2/3还多。阳性菌中，葡萄球菌所占比率最高。阴性菌77%阳性菌23%葡萄球菌,50%链球菌,12%肠球菌,38%10盛京医院09年统计3318364032343126322427301918212521202122341517111615294543321896591005101520253035404550200120022003200420052006200720082009上年分离率(%)金葡凝固酶阴性葡球肠球链球菌11盛京医院09年统计98.194.286.882.78392.215.192.500068.436.873.7011.33.8028.38394.736.863.236.801005.368.4020406080100青霉素G苯唑西林替考拉宁克林霉素利福平呋喃妥因庆大霉素环丙沙星左旋氧氟沙星氯霉素红霉素复方新诺明四环素利奈唑胺耐药率％MRSAMSSA12万古霉素•万古霉素用于革兰氏阳性菌严重感染，尤其是对其他抗菌耐药或疗效差的MRSA，MRSE，肠球菌所致重症感染131416万古霉素要达到一定的浓度范围•1.提升疗效好•2.降低副作用（肾毒性）感染治疗成败与万古霉素血清浓度有关中毒范围有效范围（治疗窗）无效范围17万古霉素浓度开始检测了！18国内TDM实践经验说明书：0.5g，q6h或1g，q12h•峰浓度（静滴结束后1~2h）：25-40ug/ml(中毒浓度》60-80ug/ml)•谷浓度（下一次用药前）：《10ug/ml（中毒浓度》30ug/ml）19国内TDM实践经验•万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度30~40mg·L-1,谷浓度5~10mg·L-1•峰浓度血标本在静脉滴注结束后30~60min留取•谷浓度血标本则在给药前留取。•治疗方案为万古霉素0.5g,q8h,静脉滴注•所有病例均进行血药浓度监测•对未达到血药峰、谷浓度的患者调整为1.0g,q12h;•对高于血药峰、谷浓度的患者调整为0.5g,q12h;•调整后3d再监测其血药浓度•经过1次或数次调整,直至血药浓度达到安全、有效范围。340例万古霉素血药浓度监测及临床用药合理性分析.中国医院药学杂志，2007，5（27）；649-512021新指南认为不足之处1.万古霉素时间-浓度曲线有可能不满足多指数幂降低2.对于万古霉素峰浓度定义不明确3.万古霉素药带动力学属性没有在指南条件下评估4.缺乏对于血药浓度监测（认为浓度无关）。5.临床缺乏计算AUC方法。(推荐MIC作为AUC代替标记)Geraci推荐并非依据前瞻性临床试验数据。22ATS2005推荐•对于正常体重，肾功能的患者：•15mg/kg，q12h进一步提出：要求谷浓度达到15~20mg/L。（但是这是不可能的）2324251.药带动力学参数26为何万古霉素浓度不容易预测？•药物代谢4大过程（吸收，分布，代谢，排泄）•组织渗透性•蛋白结合率•肝代谢•肾功能27282.药动学和药效学监测参数选择试验：Cmax40,20,10,5，结论：nodifference同理，TMIC亦被否定最终，AUC/MIC》400标准药动学和药效学监测参数的选择：TMIC？Cmax？AUC/MIC？293．给药剂量策略：•ABW（actualbodyweight）：•对于危重患者建议：先负荷剂量（按照体重），再根据浓度调整；•持续输注Vs间断输注无差别！•对于肥胖者给药剂量经验有限，但初始给药剂量应该按照ABW，之后按照血药浓度监测结果进行剂量调整30•Exposuretotroughserumvancomycinconcentrationsof10mg/LcanproducestrainswithVISA-likecharacteristics,itisrecommendedthattroughserumvancomycinconcentrationsalwaysbemaintainedabove10mg/Ltoavoiddevelopmentofresistance(LevelⅢ，gradeB)314.谷浓度监测•TDM监测参数：谷浓度（最准确，最可行）(II/B)•监测时间：稳态后（第四剂后）谷浓度(II/B)•合适的谷浓度：》10mg/L（必须的）•对于MIC=1mg/L，谷浓度》15mg/L，保持AUC/MIC400.(III/B)•对于复杂感染（菌血症，心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，院内获得性肺炎）：推荐谷浓度15~20mg/L，提高组织渗透性，改善临床预后。(III/B)•给药剂量：1.15-20mg/kg(ABW),q8~q12h(患者肾功能正常，MIC1mg/L)•2.15-20mg/kg(ABW),q8~q12h，（肾功能正常，MIC2mg/L）(III/B)•持续泵入VS间断输注无差别。(II/A)•肾毒性防止依据谷浓度进行监测（非峰浓度）(II/B)324.谷浓度监测•谷浓度《10mg/L能够诱导产生VISA，推荐谷浓度》10mg/L，防止耐药发生。(III/B)•成功治疗的条件是AUC/MIC》400•标准剂量方案1g，q12h（对于正常肾功能Ccr100ml/ml，正常体重80kg）若MIC《0.5mg/L，AUC/MIC》400若MIC=1mg/L,若仍需使AUC/MIC》400，需要谷浓度至少15mg/L。同样，MohrandMurray得出同样的结论。补充MIC=2mg/L，AUC/MIC=0%。•依据提高渗透性能力，对于复查感染推荐谷浓度15~20mg/L。如果MIC1mg/L，能够满足AUC/MIC400(III/B)33哪种病人更推荐进行谷浓度监测：•1.大剂量（谷浓度欲达到15~20mg/L）(III/B)•2.肾损害高风险（联用氨基糖甙类药物）(III/B)•3.不稳定肾功能（明显改善或恶化）(II/B)•4.长程治疗（大于3~5天）(II/B)34Evaluatetheuseoftargetedtroughconcentrationsof15-20mg/L.•102patientswithMRSApneumonia•Overallmortality31%(32patients)•Result:nosignificantdifferences•分析：（样本量，数据变异性，无法测量达到靶浓度时间，仅评估AUC）仍建议给予高浓度35监测频率•1.对于短程治疗（3~5天）和低强度治疗（要求谷浓度《15mg/L）稳态前仅需监测1次。(II/B)•2.对于长疗程（大于5天）稳态后至少监测1次谷浓度，之后根据临床情况适时监测。(II/B)•注意：15~20mg/L缺乏临床安全性支持。应该根据临床情况判断患者监测频次。推荐对于药动学稳定的患者每周监测1次。对于药动学不稳定的患者应该适时监测。(III/B)36给药剂量•负荷剂量（针对复杂感染）：25~30mg/kg•快速达标(III/B)•但是对于MIC2mg/L,不可能使用常规剂量达到AUC/MIC400。•常规剂量15~20mg/kg，q8h~q12h（MIC1mg/L）•滴速：超过1g（1.5g和2.0g），滴注时间延长至1.5~2h(III/B)37万古霉素的肾毒性•如果患者应用万古霉素数日后出现血清肌酐浓度持续升高（增加0.5mg/dl或较基线水平增加50%以上），并且不能用其他原因来解释时，就应考虑万古霉素诱导的肾毒性（Ⅱ/B）。38降低肾毒性方法：•1.关注肾小球滤过率情况•2.减少其他肾毒性药物使用•3.缩短治疗疗程•4.减少总用药量•5.减少住院日39耳毒性监测•对于万古霉素单药治疗的患者不推荐监测。对于联合使用耳毒性药物，例如氨基糖甙类患者应考虑监测。(III/B)48495052小结•口服吸收差•组织浓度低•血液透析，腹膜透析清除不明显。CRRT按公式计算。•既非浓度依赖型，也非时间依赖性。AUC/MIC》400。•使用计量按照ABW计算。53010203040500123612CrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.一项对万古霉素(单剂量1g,静脉滴注1h)在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果给药后时间(小时)平均浓度(g/L或mg/Kg)血浆浓度肺上皮细胞浓度金葡菌MIC904µg/mL万古霉素的肺组织浓度远低于对金葡菌MIC90值万古霉素肺组织浓度低54糖肽类的组织浓度低是其疗效差的一个重要原因组织/体液万古霉素替考拉宁斯沃®骨7-13%150-60%860%12脑脊液0-18%2,310%970%13上皮细胞衬液11-17%4,531%450%13炎性渗出液-77%10104%14肌肉30%640%1194%12腹透液20%740%1061%15汗液--55%1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.55•谢谢大家聆听！