2011年StGallen共识十大更新解读

2011年StGallen共识十大更新解读——迈向分子分型指导下的个体化治疗▲复旦大学附属肿瘤医院胡夕春邵志敏2011年3月召开的第12届瑞士St.Gallen国际乳腺癌大会上，专家组对乳腺癌诊断和治疗领域的热点问题进行了深入的探讨，并随后在今年6月份在《AnnalsofOncology》杂志上公布了最新版《St.Gallen共识》。本文将介绍这版指南主要更新点并进行解读。乳腺癌分子分型乳腺癌不再是一个单一疾病，按照固有的基因类型，主要是基因芯片的结果至少可以分为4个亚型。但是在实际的临床工作中，多数专家认为可以根据免疫组化检测的ER、PR、HER2和Ki67的结果，将乳腺癌同样划分为4个类型，以作为近似替代。有关Ki67的检测还存在很多问题，相关检测指南正在制定之中。在目前情况下，如果无可靠的检测Ki67标记指数的方法，可以用组织学分级来替代。评述临床早已观察到乳腺癌的分子分型与乳腺癌的临床病理特征、疾病的转归、患者预后和治疗反应密切相关。与临床病理学特征相比，基因分型能更精确地识别出可从化疗中获益的个体。所谓基因芯片，就是很多基因放在一起，进行一个高通量（highthroughput）的分析。最初Perou等使用的互补DNA微阵列基因芯片，代表了8102个人类基因，文章发表在2000年的《Nature》杂志上。但基因芯片检测费用较高，应用不方便。在美国大概检测1例标本需要3500美金。此次专家组认可临床中以免疫组化技术替代分子技术进行近似的分子分类，以指导治疗选择。Ki-67指数（细胞核Ki-67呈阳性的细胞占全部细胞的比例）检测的准确评估是luminalA型和luminalB型分类诊断的关键，因这两种乳腺癌亚型的治疗方案和预后评估不同。luminalA型Ki-67和HER2均为低表达，适于单纯内分泌治疗，而LuminalB型较为复杂，一类为Ki-67为任何水平但是HER2阳性，治疗为内分泌+化疗，联合抗HER2治疗；另外一类是Ki-67指数增高亚型（表）。目前尚缺乏统一的Ki-67检测和评估的方案，有关Ki67的检测还存在很多问题，相关检测指南正在制定之中。局部治疗：腋窝淋巴结清扫不要做腋窝淋巴结清扫（ALND）的一种情况是前哨淋巴结阴性，另外一种是临床淋巴结阴性、病理1~2个前哨淋巴结宏转移、行保乳治疗和切线野放疗的病例。评述StGallen共识主要是依据Giuliano等领衔的ACOSOG试验的结果。该试验入组的患者临床淋巴结阴性、行保乳治疗和切线野放疗、病理1~2个前哨淋巴结宏转移的病例。在中位随访了6.3年后发现这部分患者完全可以避免腋窝淋巴结清扫手术。但需要注意的是，以下几种情况仍旧需要ALND：包括行乳房切除术、不行全乳切线野放疗、前哨淋巴结转移数目超过2个和接受过新辅助化疗的病例。辅助治疗制定乳腺癌辅助治疗首先考虑分子分型，然后再考虑复发风险。今年的St.Gallen共识中，乳腺癌辅助化疗适应证包括以下几个条件：高Ki67指数、三阴性乳腺癌、激素受体阴性、HER2阳性，以及组织学分级为3级。评述在2011版的中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南中，包括以下几个条件：肿瘤2cm、淋巴结阳性、激素受体阴性、HER2阳性、以及组织学分级为3级。不同之处主要是根据我国的具体实际情况，肿瘤大小和淋巴结的状态判定比较客观，容易发现复发风险高的患者，而高Ki67指数和三阴性乳腺癌的诊断标准还没有统一，临床工作中执行起来容易发生偏差。靶向治疗肿瘤大于0.5cm的HER2阳性早期乳腺癌，均推荐1年的辅助曲妥珠单抗治疗。短于1年使用曲妥珠单抗并不是最佳方案，但是用比不用的疗效要好。首推曲妥珠单抗和化疗联合使用，但是也可以在所有辅助化疗结束后再使用曲妥珠单抗。评述St.Gallen会议上，在100多个需要表决的问题中，“对于HER2阳性早期乳腺癌，1年的辅助曲妥珠单抗治疗是否是一个治疗标准？”这个问题是唯一的100%专家投“Yes”的问题。对于肿块最大直径在0.5~1cm的乳腺癌，也有78.7%的专家投了赞成票。在低收入国家中，可否使用短于1年的曲妥珠单抗治疗？也有71%的专家投了赞成票。2009年SanAntonio乳腺癌会议上，Perez等报道了NCCTGN9831试验的更新结果，提示联合使用化疗和曲妥珠单抗相对于序贯使用，能提高患者无病生存率。内分泌治疗并不是所有绝经后激素受体阳性乳腺癌患者均需要芳香化酶抑制剂（AI）治疗，仍有部分绝经后患者可单用TAM。但是淋巴结阳性最好选择AI治疗。评述几项大样本的绝经后激素受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗的Ⅲ期临床试验ITT人群分析均未显示，在他莫昔芬的基础上提高总生存率。因此支持第三代AI的热度较以前有所降低。但是BIG1-98试验在淋巴结阳性这个相对复发高危的亚组中，发现来曲唑能够提高总生存率。分子分型与化疗分子分型对化疗的主要影响：LuminalA型的患者不宜积极化疗。在内分泌治疗的基础上加用化疗获益较少，且目前没有公认有效的化疗方案可供选择。对三阴性乳腺癌患者考虑剂量密集性化疗，化疗方案中应包含蒽环类和紫杉类药物已成共识，环磷酰胺也被公认有效，目前证据不支持推荐使用铂类药物和抗血管生成药物。对LuminalA型的患者不宜采用新辅助化疗。评述几乎所有过去的临床试验均不是根据分子分型去设计的，所有结果均来自于回顾性的亚组分析。希望将来的研究先确定患者的分子分型，根据分子分型进行临床试验。直到那个时候，我们才能谈制定个体化的化疗方案。乳腺癌分子分型确立之路作者：北京大学第一医院李挺在2011年3月召开的第12届瑞士圣加仑（St.Ｇallen）国际乳腺癌大会上，专家组对乳腺癌分子亚型的病理学特征及其新定义进行了讨论，最终采纳了《临床病理分类》这一分类方法，并认可在实际临床操作中以免疫组化（IHC）技术替代分子技术进行近似的分子分类，以指导治疗选择。这一革命性决定的由来及意义是什么，对我国乳腺癌临床诊断和治疗又有何影响？本文将对此进行深入介绍。分子分型产生的背景近年来大量实验室研究及临床实践表明，乳腺癌为高度异质性疾病，其流行病学危险因素、临床转归及全身与局部治疗反应各异，仅病理组织学分类已远不能满足从本质认识该病这一要求，亦不能适应多种治疗手段的发展。组织学分类未能完全显示肿瘤生物学行为在乳腺癌复杂的组织学分类中，仅少数类型标志着肿瘤的生物学行为，即这种类型本身可体现预后意义并对临床治疗可能有指导作用。如小管癌、浸润性筛状癌、黏液癌和浸润性乳头状癌等预后良好；占乳腺癌一半以上的浸润性导管癌非特殊型则异质性较大，不同患者治疗反应和预后差异显著，对其如何进一步分类是个难点。危险评估方案预测个体患者预后欠佳为尽可能正确地评估患者预后和指导合理用药，在目前研究背景下，临床上综合运用多项临床和病理学参数对乳腺癌患者进行了分类，包括年龄、腋窝淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分类分级、脉管浸润、激素受体情况及人表皮生长因子受体2（HER2）状况等。目前国际上流行的多种乳腺癌危险性分类评估方案，如St.Gallen标准、美国国立卫生研究院（NIH）共识标准、诺丁汉（Nottingham）预后指数和辅助在线（Adjuvant!Online）等均综合运用了各种参数。将患者作为整组考虑，这些分类方案是有效的，但当应用于单个患者时，则有较大局限性，情况相同者仍可能预后不同。多种治疗手段无明确的应用指南乳腺癌的治疗手段已发展得错综复杂，简单的分类不但不能有效和恰当地指导治疗方案和药物的选择，还可能使患者经受过度治疗或治疗不足带来的痛苦。综合以上3方面原因，亟需建立新的乳腺癌分子分型标准。探索新分型的历程近年来，人们尝试采用各种高通量分子方法认识乳腺癌的生物学本质，并根据其分子特征进行分类、预后和治疗的评估。利用GEP技术分型在各种方法中，基因表达谱（GEP）技术的应用最受关注。哺乳动物的体细胞都有一套完整的DNA编码，这些基因的组合方式和表达的改变使正常细胞分化为特殊类型。GEP可在一个组织标本中同时检测上千个基因的表达情况，并能对特殊类型的细胞和组织基因表达活性及不同基因间的相互关系进行全面综合的分析。2000年，彼得龙（Peron）等通过分析含有8102个基因的互补DNA（cDNA）芯片将乳腺癌分为5型，即管腔上皮A型（luminalA，表达正常乳腺管腔上皮激素受体、细胞角蛋白和相关基因）、管腔上皮B型（luminalB，较A型激素受体水平更低，部分病例为HER2阳性）、HER2过表达型、基底样型（表达乳腺上皮基底样或干细胞相关基因）及正常乳腺样型。除最后一类被认为可能产生于组织污染，其后的大量研究均从临床实践、患者预后及治疗反应等方面充分证实了这些分子类型的特异性。利用IHC技术分型继乳腺癌分子分类问世后，人们尝试以简单实用的IHC代替复杂的GEP技术进行乳腺癌分子分型。IHC分类计划多建议采用6种抗体组合进行乳腺癌分子分类，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、HER2、CK5/6、表皮生长因子受体（EGFR）和Ki-67（细胞增殖指数）。为进一步区别管腔上皮A型与HER2阴性的管腔上皮B型，2009年姜（Cheang）等利用GEP、IHC（ER/PR/HER2/Ki-67）及4046组织芯片进行了病例组预后价值评估等研究，结果确定Ki-67指数为14%是二者的分界（见下表）。第12届St.Gallen共识分子分型的主要内容St.Gallen会议宗旨是强调疾病诊治应综合考虑各种因素，包括经济发展水平、社会文化背景和社会资源合理利用情况等。其专家组成员为世界各地有代表性的乳腺癌各相关学科的专家和研究者。本届会议专家组达成共识：采用Cheang等的4种标记IHC（ER、PR、HER2和Ki-67）进行乳腺癌近似分子分型，特称为“临床病理分类”；同时不支持加入CK5/6及EGFR对基底样癌的分型诊断；此外，还强调了对这些相关因子准确评估的重要性。在该临床病理分型中，Ki-67指数检测是十分重要的新内容和新挑战，对其的准确评估是luminalA型和B型分类诊断的关键，因这两种分型涉及不同的治疗方案和预后评估。目前有关Ki-67检测和评估的具体方案尚未统一，但相信很快会有国际性相关指南出台。可预计，该临床病理分类必将对全球各乳腺癌相关学科产生深远影响，使我们对乳腺癌的认识更深入，并令该病诊治策略的选择更有针对性，故其意义非常重大。新分型在我国的应用IHC虽有诸多优点，如简单实用、敏感性与特异性高，但其最大问题是因检测的准确性受诸多因素影响致实验差异性大。一直以来，各国学者都在为克服此缺陷及规范该检测技术而努力。美国临床肿瘤学会（ASCO）与美国病理医师学会（CAP）分别于2007年与2010年共同发表了《HER2检测指南》和《激素受体检测指南》。这些指南均用以规范实验操作和检测标准，最终可保证检测结果的准确。IHC现已在我国临床病理实验室中广泛开展，上述4种检测内容也已应用于众多实验室。此外，我国病理界近年来也为提高IHC的准确性做出了诸多努力并已取得长足进步，如在参照国际标准进行实验室建设和质量控制方面等。但因我国各地区经济发展不平衡，故在经济欠发达地区仍存在较多问题。如何改善广大基层医院落后的实验室条件与加强基层医务工作者的培训，仍是值得学术界、卫生管理部门和社会广泛关注的重要问题。2011StGallen共识乳腺癌分子分型与治疗选择PostBy：2011-11-710:19:13乳腺癌分子分型与治疗选择【说明】本着加深学习印象的目的，本人花了好几个小时整理并敲出此文。希望可以和感兴趣的同道共同分享，从而最终可以对患者的治疗产生一些作用，并期望这样的作用最终转化为患者更好的生活和更长的生存。乳腺癌是一种异质性肿瘤，各亚型在自然病程和治疗反应方面有所不同。早在2000年，Perou等人就在Nature杂志发表了采用基因芯片的方式将乳腺癌分成不同亚型的文章。乳腺癌的分子分型按照乳腺癌固有的基因类型，目前可以分为4个类型：LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性和基底样乳腺癌。但在实