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1药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药2（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定方法具有重要的意义。（二）药物相互作用1.代谢相关的药物相互作用许多药物的代谢消除（包括大部分通过P450酶系的代谢），可因合并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗（non-NTR）药物有时也可能发生（例如HMGCoA还原酶抑制剂）。代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本3身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药物的代谢产生重要作用，因此，即使对于代谢不是主要消除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互作用的探索。尽管某些治疗用生物制品会改变经P450酶代谢的药物代谢过程（例如，I型干扰素在转录和转录后水平抑制CYP1A2的生成，从而可抑制茶碱的清除），然而，典型的生物转化研究不是治疗性生物制品评价的普遍要求。随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药物代谢潜在影响的担忧。通常无法通过体外试验发现此类相互作用。鉴于其独特的性质，开始进行生物制品有关的药物相互作用研究之前，建议适当与SFDA进行商讨。根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和性别），识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有助于对代谢相关的药物相互作用研究结果的诠释。这些因素（如CYP2D6基因型）可能影响相互作用的程度。此外，对于缺乏主要清除途径的受试者，其他的代谢途径就变得非常重要，应进行研究。代谢相关的药物相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作用是否足以导致必须对该药自身或与其合用药物的剂量进行调整、或者合用时需要进行额外的治疗监测。在一些例子中，存在药物相互作用的情况下，了解如何调整剂量或给药方案、或如何避免发生相互作用，对即使存在药物相互作用且会产生不可接受毒性的药物也会给予上市许可。有时，可有目的地利用药物相互作用来提高某一种药物的暴露水平或减少其消除（如利托纳韦和络匹那韦）。少见的情况下，某种药物对其他药物产生的相互作用或其他4药物对其代谢的影响造成该药不能安全上市应用。2.转运体相关的药物相互作用与转运体相关的药物相互作用的文献越来越多，其中的实例包括转运体的抑制或诱导，如P-糖蛋白（P-gp）、有机阴离子转运体（OAT）、有机阴离子转运多肽（OATP）、有机阳离子转运体（OCT）、多药耐药相关蛋白（MRP）、和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）。有关与转运体的相互作用实例包括地高辛与奎尼丁、非索非那定与酮康唑（或红霉素）、青霉素与丙磺舒、以及多非利特与西咪替丁等。在各种转运体中，P-gp是研究最充分的转运体，可在新药开发中用于评价药物相互作用。三、一般策略药物开发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可完整阐述某个受关注的问题或者提供信息指导进一步的研究。较好的情况是对研究依次规划，从体外研究到人体的体内研究。如有必要，可根据情况采用特殊的研究设计和方法学。在许多情况下，从早期体外和早期临床试验中获得的阴性观察结果，可免除进行后期的临床相互作用研究的必要性。早期研究应探索药物主要通过排泄还是代谢进行消除，对于后一种情况应确定主要的代谢途径。在开发的早期阶段可采用适当的体外探针，仔细筛选可能发生相互作用的药物，用于早期的体内相互作用研究。可在开发的早期阶段进行药物相互作用研究，必要时可在后期的开发阶段进一步评估已经观察到的相互作用。早期临床研究还可获得普通人群、特殊人群和个体的剂量、血药浓度和效应的相互关系信息，这些信息有助于对代谢相关的药物相互作用研究的结果进行阐释。如果根据体外/体内研究发现潜在的药物相互作用，在具备可行性的情况下，5鼓励申办者设计较大的临床试验并对获得的安全性和有效性数据库进行调查分析，以便于：（1）确认或发现早期研究探测到的相互作用，和/或（2）验证针对潜在相互作用进行的剂量调整或用药方法的其他改变是否可有效地避免药物相互作用的不良后果。（一）体外研究体外研究与体内代谢相关的药物相互作用研究结果之间的定量关系，目前还不完全清楚。但是可以将体外研究作为筛选方法，以获得代谢途径信息和排除某种重要的代谢途径及通过该途径发生药物相互作用，避免进行不必要的体内研究。这种可能应当建立在采用经过妥善验证的试验方法以及合理选择底物/发生相互作用药物浓度的基础上。相反，如在体外的代谢相关药物相互作用研究中获得阳性结果，由于体外发现尚不足以对某种代谢途径或相互作用的临床重要性进行准确地定量估计，因此建议进行临床试验。虽然体外研究可揭示抑制作用的出现与否，但识别诱导发生的能力有限。鉴于这一原因，关于合用药物诱导代谢途径的信息，体内试验一直是其主要的手段。例如，在治疗浓度下，体外研究显示CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、或CYP3A酶系不参与研究药物的代谢，则将无需进行评价CYP2D6抑制剂或CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、或CYP3A抑制剂/诱导剂影响此药物消除的临床研究。同样，如果体外研究结果表明所研究的药物对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、或CYP3A代谢无抑制作用，那么就不需要进行相应体内的研究，即无需在这些酶抑制水平下进行研究药物与经这些酶消除的合用药物的体内相互作用研究。6CYP2D6酶未显示有可诱导性。最新数据显示CYP2C、CYP2B和ABCB1（P-gp）转运体与CYP3A具有协同诱导作用，CYP3A似乎对所有已知协同诱导物均敏感。因此，为了评价研究药物是否对CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、或CYP3A有诱导作用，最初体外诱导评价可能仅包括CYP1A2和CYP3A。如果体外研究结果表明研究药物对CYP3A代谢不具有诱导作用，那么就不需要在这些酶诱导水平下进行研究药物与经CYP2C/CYP2B及CYP3A消除的合用药物的体内相互作用研究。CYP2B6介导的药物相互作用是重要的相互作用。适当时，需进行基于该酶的相互作用的体外研究。其他CYP酶（包括CYP2A6和CYP2E1）被认为较少参与具有临床重要性的药物相互作用，只有在必要时，才考虑进行相关研究。图1提供了与CYP酶有关的药物相互作用研究的决策树作为参考。NME：新分子实体7*补充的人群药代动力学分析结果可以帮助进行整体评价。+测定NME是否为特殊CYP酶的抑制剂或诱导剂的标准；鸡尾酒研究阴性结果将排除测定NME是否为特殊CYP酶抑制剂或诱导剂的进一步研究。图2、3提供了根据体外评价结果而对体内P-gp相互作用研究的决策树作为参考。图2.测定研究药物是否为P-gp底物、是否需要P-gp抑制剂的体内相互作用研究的决策树*Caco-2细胞的净流通量比计算公式为（通透性app,B-A/通透性app,A-B）；对于MDR1-过度表达细胞系，净流通量比计算公式为（通透性app,B-A/通透性app,A-B）MDR1与（通透性app,B-A/通透性app,A-B）野生型的比值。（a）合格系统产生的探针底物的下一个净流通量比应与文献报告值相似。研究药物的净流通量比2是需要进一步评价的阳性信号。注意：考虑到此值太宽泛，因此会产生过多阳性结果的担忧。还可以使用%值（研究药物相对探针底物（如地高辛）的净流通量）。（b）流通量比值显著减少（50%）或接近一致。图3:测定研究药物是否为P-gp抑制剂、是否需要P-gp底物8（如地高辛）的体内相互作用研究的决策树*Caco-2细胞的净流通量比的计算公式为（通透性app,B-A/通透性app,A-B）；对于MDR1-过度表达细胞系，净流通量比的计算公式为（通透性app,B-A/通透性app,A-B）MDR1与（通透性app,B-A/通透性app,A-B）野生型的比值。[I]代表给予最高推荐临床剂量后、总药物（结合加未结合）的平均稳态Cmax值。（二）特定的临床研究通常在药物研发早期阶段进行适当设计的药代动力学临床研究，可提供有关代谢消除的途径、对总体消除的贡献和代谢相关的药物相互作用的重要信息。结合从体外研究获得的信息，这些体内临床研究可成为药物产品说明书陈述的主要基础，并有助于免除进一步的药物相互作用研究。（三）群体药动学筛查对大规模临床研究中，通过稀疏或密集采集血样所获得的数据进行群体药动学分析，这种分析对于探讨已知或新发现的相互作用的临床重9要性，以及对于提出剂量调整的建议都可能非常有价值。如果通过临床研究数据分析检测到药物相互作用引起药物暴露量的重要变化，这些分析可以为相互作用提供参考信息，有时可以得到结论。群体药代动力学评价有可能发现非预期的药物相互作用。当存在早期的证据以及作用机制的数据时，群体药代分析还可以提供不存在某种药物相互作用的进一步证据。但是，如果专门设计用以评估药物相互作用的体外或体内研究的信息强烈提示存在某种相互作用，那么群体药代分析不太可能用以证明不存在这种相互作用。群体药动学研究的试验流程和样品采集均应经过严密设计，才能从中获得最多的信息。四、体内药物相互作用研究设计如果体外研究和其他信息提示需要进行体内代谢相关的药物相互作用试验，则应考虑下述一般性问题和方法。在下述讨论中，底物（S）一词用以表示确定其暴露量是否因使用另一种药物而改变的受试药物，而另一种药物称为相互作用药物（I）。根据研究目的，底物和相互作用药物可以是研究性新药（试验药）或已批准的药物。（一）研究设计体内代谢相关的药物相互作用研究通常是用于比较存在和不存在相互作用药物（I）的情况下的底物（S）浓度水平。研究可以使用随机交叉（如使用S后然后使用S