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武汉理工大学考试试题纸课程名称《药品注册技术》班级2011级硕士研究生题号一二三四五六七八九十总分题分100一、简述题（每题15分，共45分）（一）根据现行的《药品注册管理办法》，一个新化合物为进行药品注册而开展的临床前研究的主要内容及基本要求。一个新化合物进行新药注册进行的的临床前研究主要包括以下内容：药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。根据药品注册申报资料要求，临床前研究主要包括以下几个方面：1、文献研究：包括药品名称和命名依据，立题目的与依据，主要研究结果的总结及评价。2、药学研究：①原料药工艺研究，制剂处方及工艺研究：包括化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数等，还包括确定化学结构或组分的实验，注明投料量和收率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，以及对工艺验证的研究；制剂的处方筛选、剂型选择依据、生产工艺及验证研究。②原料及制剂质量标准研究：按照中国药典2010版格式及术语和计量单位撰写质量标准草案和起草说明，研究内容包括指标成分的纯度、控制限度范围、制定分析方法，确定检查项成分、检测方法、限度范围等。同时包括所用对照品或者标准品的制备及相关参数，明确配制方法及储存条件。最后还包括样品的检验、原料药、辅料的来源及质量标准和检验。③稳定性试验、包装材料和容器的有关实验：主要是原料及制剂稳定性研究，包括影响因素实验、加速试验、常温实验，长期试验等，以及直接接触药物的包装材料和容器的选择及质量标准。3、药理毒理研究：主要是药效学实验、作用机制、一般药理试验、急性毒性试验、长期毒性试验，过敏性、溶血性和局部刺激性等特殊安全性研究、致突变试验、生殖毒性试验、致癌性试验，及依赖性实验、药代动力学试验（主要是体内体外（动物）药代动力学（吸收、代谢、分布、排泄）研究）等。其中临床前药物安全性评价是药物临床前研究的核心内容。基本要求：①申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性、有效性和质量可控性，并对全部资料的真实性负责。②药品注册所报送的资料引用文献应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。③申请人应当对其申请注册的药物或者使用的处方、工艺、用途等，提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态的说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。④药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。⑤药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，并保证所有试验数据和资料的真实性；所用实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求。⑥申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应当与被委托方签订合同，并在申请注册时予以说明。申请人对申报资料中的药物研究数据的真实性负责。⑦药物研究参照国家食品药品监督管理局发布的有关技术指导原则进行，申请人采用其他评价方法和技术的，应当提交证明其科学性的资料。⑧申请人获得药品批准文号后，应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。（二）根据现行的《药品注册管理办法》，一个新化合物为在我国获准注册，需要进行几期临床研究？每一期的研究目的是什么？每一期的最低病例数的规定分别是多少。一个新化合物在我国批准上市之前需要进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验；新药上市后必须进行Ⅳ期临床研究。每期临床实验病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求。每期临床的研究目的和需要的病例数规定分述如下：I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。需要最低病例数20至30例。II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。需要最低病例数100例。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。需要最低病例数300例。IV期临床试验：新药上市后有申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。需要最低病例数为2000例。（三）某企业欲申请双歧杆菌四联活菌片注册，根据现行的药品注册管理的有关要求，简述其申报的基本条件及述其申报与审批的程序。该企业欲申请注册双歧杆菌四联活菌片，是治疗用生物制品注册分类中的第15类，属于已有国家药品标准的生物制品，但按照《药品注册管理办法》（局令28号令）第二章第十二条要求：仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。因此该生物制品按照新药申请的程序申报。该企业必须满足以下条件才可申报：1、该企业应当是药品生产企业，其申请的药品双歧杆菌四联活菌片应当与该企业《药品生产许可证》载明的生产范围一致。2、所申报药品与被仿制药品（已有国家药品标准的生物制品）具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用；并且要与被仿制药品作对照实验。3、所申报药品不在新药监测期内。企业申报双歧杆菌四联活菌片注册的申报与审批程序如下：1）：双歧杆菌四联活菌片临床试验申请与审批1、企业填写《药品注册申请表》向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送相关资料（按生物制品注册分类及申报资料要求中分类15的资料要求准备申报资料）。2、省、自治区、直辖市药品监督管理部门对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由；时限5日。3、省、自治区、直辖市药品监督管理部门自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，对对申报资料进行初步审查，提出审查意见，并现场抽取连续生产的3批样品封存，并向省级药品检验所发出注册检验通知。4、省、自治区、直辖市药品监督管理部门在规定时限内对申报资料进行审查，提出审查意见，符合规定的将审查意见、核查报告、以及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时通知申请人：时限30日5、药品检验所在规定时限内将送检样品检验结果报送国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时抄送通知其检验的省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人；时限60日。6、国家食品药品监督管理局药品审评中心应当在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对审查意见和申报资料进行审核，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理由。国家食品药品监督管理局药品审评中心组织专家对审查意见和申报资料进行审核，提出技术审评意见、连同有关资料报送国家食品药品监督管理局；时限160日。7、国家食品药品监督管理局根据综合意见做出审批决定，发给《药物临床试验批件》，不符合规定的发给《审批意见通知件》，并说明理由；时限20日。2）：双歧杆菌四联活菌片生产申请与审批1、申请人完成药物临床试验后，应当填写《药品注册申请表》，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送申请生产的申报资料，并同时向中国药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。2、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对申报资料进行形式审查，符合要求的，出具药品注册申请受理通知书；不符合要求的，出具药品注册申请不予受理通知书，并说明理由；时限5日3、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对临床试验情况及有关原始资料进行现场核查，对申报资料进行初步审查，提出审查意见。除生物制品外的其他药品，还需抽取3批样品，向药品检验所发出标准复核的通知；时限5日。4、省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当在规定的时限内将审查意见、核查报告及申报资料送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，并通知申请人；时限30日.5、药品检验所应对申报的药品标准进行复核，并在规定的时间内将复核意见送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时抄送通知其复核的省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人。时限时限60日.6、国家食品药品监督管理局药品审评中心收到申报资料后，应当在规定的时间内组织药学、医学及其他技术人员对申报资料进行审评，必要时可以要求申请人补充资料，并说明理由。经审评符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心通知申请人申请生产现场检查，并告知国家食品药品监督管理局药品认证管理中心；经审评不符合规定的，国家食品药品监督管理局药品审评中心将审评意见和有关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据技术审评意见，作出不予批准的决定，发给《审批意见通知件》，并说明理由。时限160日。7、申请人应当自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出现场检查的申请。8、国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生产现场检查的申请后，应当在30日内组织对样品批量生产过程等进行现场检查，确认核定的生产工艺的可行性，同时抽取3批样品，送进行该药品标准复核的药品检验所检验，并在完成现场检查后10日内将生产现场检查报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心。9、药品检验所应当依据核定的药品标准对抽取的样品进行检验，并在规定的时间内将药品注册检验报告送交国家食品药品监督管理局药品审评中心，同时抄送相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和申请人；时限60日。10、国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料报送国家食品药品监督管理局。国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定。符合规定的，申请人已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，发给药品批准文号；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由；时限20日。二、分析论述题(55分)现有一个口服治疗缺铁性贫血的普通片剂，其日服用剂量为9片，分3次服用，相当于日服用生药剂量为黄芪5g、当归4g、白芍0.6g、炙甘草0.4g、茯苓0.6g、参3g、川芎0.4g、熟地黄0.6g、硫酸亚铁0.1g。请根据我国现行的有关法规及技术要求设计其临床前研究的主要技术方案，并写出其质量标准草案。根据《药品注册管理办法》和相关技术指导原则，该片剂按照中药新药六类管理，属于6.3中药化学药物复方制剂，制定临床前研究方案：1.药材来源及鉴定依据：该处方中7味中药均被中国药典2010版一部中药收录，硫酸亚铁收录于中古药典2010版二部化药收录。具有法定标准和鉴定依据。2.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。在对药物理化性质、生物学特性、剂型特点等方面综合分析的基础上进行。应提供具有说服力的文献依据和（或）试验资料，充分阐述剂型选择的科学性、合理性、必要性。择剂型时应考虑处方量、半成品量及性质、临床用药剂量，以及不同剂型的载药量。制剂原料的性质对制剂工艺、辅料、设备的选择有较大的影响，在很大程度上决定了制剂成型的难易。在中药、天然药物制剂处方前研究中，应了解制剂原料的性质。2、辅料的选择所用辅料应符合药用要求。辅料选择应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测。考虑到中药、天然药物的特点，减少服用量，提高用药对象的顺应性，应注意辅料的用量，制剂处方应能在尽可能少的辅料用量下获得良好的制剂成型性。制剂处方筛选研究，可根据药物、辅料的性质，结合剂型特点，采用科学、合理的试验方法和合理的评价指标进行。制剂处方