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1医务人员如何做好药品不良反应监测授课资料(讲者用)A、反应停事件（详细讲解该案例）反应停(沙利度胺)最早于1956年在原西德上市，主要治疗妊娠呕吐反应，临床疗效明显，因此迅速流行于欧洲、亚洲(以日本为主)、北美、拉丁美洲的17个国家，美国由于种种原因并未批准该药在美国上市，只有少数患者从国外自己购买了少量药品。到1960年左右，上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”部分新生儿还伴有心脏和消化道畸形、多发性神经炎等。大量的流行病学调查和大量的动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起。“海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名！全世界超过1万人！这就是著名的“沙利度胺不良反应事件”。此后，世界各国陆续开展药品不良反应监测工作。（一）A型(量变型异常):举例：应用琥乙红霉素所致的胃肠道反应，剂量越大不良反应越重。药品不良反应的发生机制副作用：例：654-2、阿托品有抑制腺体分泌，解除平滑肌痉挛，加快心率等作用。在麻醉时利用其抑制腺体分泌，引起的腹胀、尿潴留就是副作用；在用于解痉作用时，口干与心悸就成了副作用。毒性作用：例：氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性。后遗效应：例:服用苯巴比妥催眠药后，第二天早上出现困倦、头昏、乏力等现象。继发反应：也称二重感染；应用抗肿瘤药物引起机体免疫力低下，导致感染。首剂效应：例：哌唑嗪等降压药首次应用治疗高血压可导致血压骤降。停药综合症：或称撤药反应。例：长期应用糖皮质激素类药物，停用后引起原发疾病的复发，还可能导致病情恶化。停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状。药物依赖性：例：反复口服阿片类和催眠镇静药先产生精神依赖性，后产生身体依赖性。（二）B型(质变型异常)：举例：应用青霉素治疗量或极少量就可发生过敏反应。过敏反应(变态反应)：例：注射青霉素或异种血清引发全身性变态反应，表现皮疹、恶心、呕吐、呼吸困难甚至过敏性休克致死亡。特异质反应：例：1）有些人肝细胞内缺乏乙酰化酶的人群服用异烟肼药物后出现多发性神经炎；2)有些人红细胞膜内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷，服用某些药物如伯氨喹，容易出现溶血反应；3)假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。（三）C型：举例：妊娠期服用已烯雌酚，子代女婴至青春期后患阴道腺癌。2致癌作用：例：化学物质诱发恶性肿瘤。致突变：指引起遗传物质(DNA)的损伤性变化。致畸作用：指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。例：反应停三、医院的药品安全性监测工作1.医院开展ADR监测的必要性1.1药品不良反应的危害性沙利度胺事件造成的危害：据统计，在1956～1963年17个国家中发现海豹畸形儿有1万余例，其中德国8000多例，日本1000多例。苯甲醇导致的臀肌挛缩症：造成2004年湖北恩施州鹤峰县某乡495人（2-29岁），不良反应表现：跛行、八字腿、蛙行腿、难翘“二郎腿”、下蹲受限、皮肤凹陷；手术费每人3000元/人，一个乡的费用高达148.5万元。1.2药品上市前研究的局限性动物实验的结果不足以用于预测人类用药的安全性；临床试验的局限性，体现在：（1）临床试验的病例数少（toofew）。Ⅰ期临床试验20-30例，Ⅱ期临床试验100例，Ⅲ期临床试验300例以上。（2）试验时间短（tooshort一般只有几个月）。（3）试验对象的局限性（toomedium-aged不能选择老人、儿童、孕妇或病情严重且有合并症的病人）。（4）用药条件控制严格（toohomogeneous）。有特殊情况的排除。（5）目的单纯（toorestricted）。观察指标只限于试验所规定的内容，未列入试验内容的一般不予评价。因而，被正式批准上市的药品“隐性”的携带着不良反应，一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现。拜斯亭是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血症、高胆固醇血症以及高甘油三酯血症（特别是降胆固醇）的药品。全世界大约有数万人服用过拜斯亭，其中绝大多数是50-70岁的老年人。截至2001年，发达国家集中报告了52名患者服用此药期间因横纹肌溶解、肾功能不全的不良反应死亡病例。拜耳公司称出现服药者死亡是因为患者在使用拜斯亭的同时使用了吉非贝齐，这两种药物同时使用可能导致横纹肌溶解的不良反应。尽管拜斯亭的使用说明书上注明了禁止合用这两种药物,拜耳公司于2001年8月将其从全球市场上撤出。（1）促进临床合理用药开展药品不良反应报告和监测工作，有助于提高医护人员、药师对药品不良反应的警惕性和识别能力，注意选用比较安全的品种，避免配伍禁忌，从而提高了合理有效用药水平。过去几年中，在全世界范围内发现一些死亡新生儿的肺和肾中中存在钙-头孢曲松钠沉淀物，其中一部分新生儿以不同给药途径在不同时间分别使用了头孢曲松钠和含钙溶液或药品。因此，2007年7月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）和罗氏公司共同发布信息，提醒医疗卫生人员注射用头孢曲松钠（ceftriaxonesodium，商品名：Rocephin）的说明书已经更新。更新的说明书对头孢曲松钠与钙、含钙溶液或含钙产品同时使用的潜在风险进行了警示。（2）为遴选、整顿和淘汰药品提供依据，为药品上市后风险管理提供技术支持药品上市后再评价的主要内容包括药品有效性、药品不良反应和药物经济学研究。作为药品上市后再评价工作的组成部分，药品不良反应报告和监测工作在对药品安全性评价方面发挥着重要作用。鱼腥草注射液为三白草科植物蕺菜的鲜品，经两次蒸馏加工制成的灭菌水溶液。说明书载其具有清热、解毒、利湿的功效，主要用于肺系、尿路及部分妇科感染，后广泛应用于临床。早在上个世纪70年代，我国药学家开始对鱼腥草挥发油化学成份进行研究。至703年代中末期，部分地区开始用水蒸汽蒸发其挥发油，制成注射液应用于临床，并认为其具有较好疗效。随着其在临床的应用，很快就有了其可引发过敏性休克的临床报道。其严重不良反应引起了国家不良反应监测中心的关注，并在《药品不良反应信息通报》中对该品种引起的严重不良反应情况进行了通报，提醒临床应用时务必加强用药监护，严格按照药品适应症范围使用；2006年5月，国家监测数据库共收到鱼腥草类注射剂严重不良反应258例。国家食品药品监督管理局依据《中华人民共和国药品管理法》和实施条例，决定暂停鱼腥草注射液等7个注射剂的使用和审批。（3）及时发现重大药害事件，防止药害事件的蔓延和扩大，保障公众健康和社会稳定这是药品不良反应监测工作在上述作用和意义的基础上功能的外延，通过开展此项工作可以发现任何与药品安全性相关的问题（如质量问题、假药问题、不合理用药问题等），是国家政府部门进行上市后药品安全信号发现和风险管理的重要手段。药品不良反应监测系统收集药品不良反应报告，通过分析、评价、研究等方法，及时发布信息或采取措施，避免同类药害事件的重复发生，以保护更多人的用药安全和身体健康。众所周知的齐二药事件是一起典型的通过药品不良反应监测发现信号，是通过快速报告和应急事件处理机制，才使事态得以及时有效控制，最后明确为由假药导致的严重药害事件。齐二药事件能够被迅速发现、快速报告和有效控制，我国药品不良反应监测系统发挥了至关重要的作用，充分体现了我国药品不良反应报告制度的重大意义。可以说，该事件对于我国药品不良反应监测事业的发展，对于澄清药品安全性监测和再评价发展深度和方向的迷茫，具有重要的启示和促进意义。参考资料：（3）具体案例1）举例一：患者因败血症静滴万古霉素1gBid,6月5日（发生ADR时间）患者尿量明显减少,300ml/d。急查肾功Cr440μmol./L,BUN21.6mmol/L。（第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查）。患者用药前肾功能及尿量均正常。即（干预时间）停用万古霉素。（采取的干预措施）。停药后患者尿量逐渐增多，至6月10日（终结时间）尿量恢复复正常。6月11日复查肾功能：Cr138μmol/L，BUN7.2mmol/L。（采取干预措施之后的结果）。2）举例二：患者因真菌性败血症（热带念珠菌）用5%GS+二性霉素B脂质体25mg缓慢静滴,于13:15结束。13：20（发生ADR时间）出现寒战，心率增至160次/分，Bp160/106mmHg,R加深至40次/分。（第一次ADR出现时的相关症状、体征和相关检查）。立即（干预时间）予非那根25mgim,安定、吗啡静推。（采取的干预措施）。于14：00（终结时间）上述症状缓解。（采取干预措施之后的结果）3）举例三：患者因“衣原体尿路感染”于1月27日予注射用阿奇霉素0.5gqd,当天10:00静滴完该药后，出现轻微药疹，未作处理。28日患者早上静滴完该药后颈部、胸、大腿出现散在红色丘疹，瘙痒,予扑尔敏4mg口服，下午症状缓解。29日患者早上静滴完该药后使用后再次出现红色丘疹，遍及全身，瘙痒。（不良反应动态变化）。立即给予给予非那根25mgim，扑尔敏4mgTid,并停止使用阿奇霉素。于2月1日皮肤基本恢复正常。