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X-based-X全程管理模式下晚期乳腺癌化疗的理想方案P-XLD-2016.04-047ValidUntil2018.04本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考中国晚期乳腺癌发生率高，预后差•中国乳腺癌发病率为25.89/10万1，是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率高居女性肿瘤疾病首位2•16-20%的乳腺癌患者诊断时为晚期乳腺癌，接受辅助治疗的早期患者中50%会发展为晚期乳腺癌3•晚期乳腺癌自确诊后的中位生存期为2-3年，仅5-10%的患者生存率超过5年41.陈万青中国肿瘤登记年报2014.2.全国肿瘤防治研究办公室,全国肿瘤登记中心,肿瘤登记工作总结2013.3.YinWetal.,Oncotarget.2015;6(36):39365-72.4.HuoberJ,ThürlimannB,BreastCare(Basel).2009;4(6):367-372.延长生存是晚期乳腺癌的主要治疗目标其治疗目标包括：•缓解患者症状•提高生活质量•延长患者生存期CardosoFetal.,AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.晚期乳腺癌通常难以治愈晚期乳腺癌一线化疗方案需关注的因素既往接受辅助治疗状况是否包含适合后续维持治疗药物蒽环类药物的累积剂量心脏损害状况紫杉类药物的使用状况长期毒副反应疗效如何患者依从性长期使用长期毒副反应联合化疗方案的选择指征CardosoFetal.,AnnOncol.2014;25(10):1871-88.疾病进展迅速威胁生命的内脏转移需快速控制症状或病情研究名称Coates1987Harris1990Muss1991Ejlertsen1993Gregory1997Falkson1998Bastit2000Nooij2003Gennari2006Majordomo2009Alba2010总计权重%HR95%CI130.790.62-1.0121.060.57-1.9751.110.74-1.67170.780.63-0.9750.810.54-1.2180.940.69-1.28180.960.78-1.18171.030.83-1.2741.120.73-1.7270.940.67-1.3250.860.58-1.271000.910.84-0.99异质性检验：p=0.69疗效检验：p=0.0460.1110长期更佳短期更佳HR+95%CIGennariAetal.,JClinOncol.2011;29(16):2144-9.Meta分析：延长一线化疗时间显著延长患者OS•对共纳入2269例接受一线化疗的转移性乳腺癌患者的11项随机临床试验进行的一项系统性回顾和meta分析Meta分析：延长一线化疗时间显著延长患者PFS研究名称Coates1987Harris1990Muss1991Ejlertsen1993Gregory1997Falkson1998Bastit2000Nooij2003Gennari2006Majordomo2009Alba2010总计权重%HR95%CI130.560.44-0.7121.180.65-2.1530.260.16-0.43280.710.61-0.83100.700.53-0.9250.460.31-0.68110.650.50-0.8480.670.50-0.9061.010.71-1.4380.770.57-1.0560.530.37-0.761000.640.55-0.760.1110异质性检验：p=0.01疗效检验：p0.001长期更佳短期更佳HR+95%CIGennariAetal.,JClinOncol.2011;29(16):2144-9.•对共纳入2269例接受一线化疗的转移性乳腺癌患者的11项随机临床试验进行的一项系统性回顾和meta分析晚期乳腺癌维持治疗至疾病进展是各权威指南一致建议的治疗策略1.CardosoFetal.,AnnOncol.2014Oct;25(10):1871-88.2.BingheXuetal.,TranslCancerRes2015;4(5):557-73.3.NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology——BreastCancer(Version1)2016.201420152016晚期乳腺癌国际共识指南1一般来说一个化疗方案应持续给药直至疾病进展或毒性不能耐受中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2晚期乳腺癌标准的药物治疗为应用一个治疗方案直至疾病进展换药NCCN指南3晚期乳腺癌标准的临床治疗为一线化疗直至疾病进展目前面临的治疗困惑•疾病未进展时患者因不能耐受联合化疗副反应而提前中断化疗维持治疗新策略•停止有效治疗后疾病进展风险显著升高，因此维持治疗至关重要•一线联合化疗诱导治疗后，继以“单药维持治疗”维持化疗方案选择•连续性维持治疗：在联合化疗治疗有效后，继续使用其中一种治疗有效药物维持治疗•转换性维持化疗：实质为将二线化疗提前晚期乳腺癌化疗需要考虑的问题江泽飞.晚期乳腺癌全程管理2012:1-5.•应采取细水长流、延年益寿策略，不必操之过急将疗效尚不可预知的二线化疗提前使用•联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间2008年：晚期乳腺癌“维持治疗”理念提出一线标准化疗（6-8疗程）达CR、PR、SD（非进展）后的继续药物治疗从而延长TTP，达到缓解症状、提高生活质量、延长生存时间的目的•CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；TTP：至肿瘤进展时间ExpertRevAnticancerTher.2008Dec;8(12):1907-12.晚期乳腺癌的全程管理理念2003年2008年2011年2012年•转变现有治疗策略，将晚期乳腺癌作为慢性病进行长期的治疗和管理1一线化疗6-8周期达疾病控制后，采取有效维持治疗，延缓复发。取代了原有停止化疗，等待复发的治疗模式11.江泽飞.晚期乳腺癌全程管理2012:1-5.2.Sánchez-MuñozAetal.,ExpertRevAnticancerTher.2008;8(12):1907-12.维持化疗2将恶性肿瘤作为一种慢性病1延长晚期乳腺癌生存，改善生活质量的关键在于尽可能延长有效治疗的时间对接受联合化疗后疾病无进展的患者，为巩固疗效而采取的进一步治疗1SABCS会议乳腺癌慢性病治疗理念1晚期乳腺癌全程管理治疗模式1维持化疗1.江泽飞.晚期乳腺癌全程管理2012:1-5.诊断1缓解或稳定疾病进展二、三线化疗一线化疗（6-8个周期）维持化疗（延缓进展）X,、Y、Z：示意细胞毒药物节拍化疗持续性单药维持转换性维持治疗X+YX+Y（低剂量）X或YZ维持治疗的3种模式希罗达®是一种肿瘤特异性化疗药物肠道5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤CyDCETP胸苷磷酸化酶（TP）希罗达®肝脏希罗达®•CyD：胞苷脱氨酶；CE：羧酸酯酶；5'-DFUR：5′-脱氧-5-氟尿苷；5′-DFCR：5′-脱氧-5-氟胞苷；5-FU：5-氟尿嘧啶Blum,TheOncologist2001;6:56-64.多种化疗药物可增加乳腺肿瘤细胞内TP活性1.EndoM,etal.IntJCancer1999;83:127–34.2.SawadaN,etal.ProcAmAssocCancerRes2002(Abst5388).******与赋形剂相比p0.05人类乳腺肿瘤细胞异种移植物中，TP活性（与赋形剂相比的）上调倍数*剂量mg/kg药物22111111患者序号TP活性肿瘤细胞基质细胞多西紫杉醇给药前多西紫杉醇给药后多西紫杉醇给药前多西紫杉醇给药后1++/++++++2++/++++++3+++++4±±/+++++5++/++++++6++++7－+++8－－++KUROSUMIetal.,ONCOLOGYREPORTS2000;7:945-8.•－：阴性；±：微弱；+：轻度增加；++：明显增加；：反应性增加•87.5%的晚期乳腺癌患者接受多西他赛治疗后出现肿瘤细胞内TP活性升高多西他赛明显增加乳腺肿瘤细胞内TP活性血液学毒性恶心/呕吐脱发黏膜炎/口腔炎心脏毒性肾毒性肝脏毒性变态反应膀胱神经毒性皮肤毒性腹泻环磷酰胺+++++++++++++甲氨蝶呤++++++++++++++5-FU+++++++++卡铂+++++++顺铂++++++++++希罗达®+++++++吉西他滨+++++流行性感冒样综合征、水肿Epi-/阿霉素+++++++++++蒽环类药物存在药物外渗漏现象，需使用右丙亚胺进行处理PEG化脂质体阿霉素+++++（+）++++脂质体阿霉素+++++（+）++米托蒽醌+++++++紫杉醇++++++++++++++肌痛多西他赛++++++++++++++肌痛、液体潴留、指甲长春瑞滨++（+）+++血栓性静脉炎、便秘希罗达®与常用化疗药物总体安全性AGOBreastCommittee,DiagnosisandTreatmentofPatientswithPrimaryandMetastaticBreastCancer(Version1)2016.希罗达®+多西他赛vs.多西他赛单药TTP及OS显著获益HR=0.652P=0.0001希罗达®+多西他赛（n=255）多西他赛（n=256）0.61.00.80.40.200510152025304.26.1TTP（月）评估概率O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.HR=0.775P=0.0126希罗达®+多西他赛（n=255）多西他赛（n=256）0.61.00.80.40.20051015202530OS（月）评估概率11.514.5希罗达®+多西他赛vs.多西他赛疾病进展风险显著下降35%希罗达®+多西他赛vs.多西他赛死亡风险显著下降23%•对来自16个国家、75家研究中心的511例晚期转移性乳腺癌患者进行的一项随机、国际性、III期研究1.9个月3个月希罗达®+多西他赛vs.多西他赛单药ORR显著获益O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.P=0.006®•对来自16个国家、75家研究中心的511例晚期转移性乳腺癌患者进行的一项随机、国际性、III期研究希罗达®+多西他赛vs.多西他赛单药生活质量相当80604000121824303642486时间（周）希罗达®+多西他赛（n=218）多西他赛（n=224）O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.生活质量-总体健康状况评分•对来自16个国家、75家研究中心的511例晚期转移性乳腺癌患者进行的一项随机、国际性、III期研究希罗达®+多西他赛vs.多西他赛单药安全性相似时间（周）希罗达®+多西他赛（n=251）多西他赛（n=255）发生3-4级治疗相关不良事件的患者比例（%）061218243036424854010080604020O'ShaughnessyJetal.,JClinOncol.2002;20(12):2812-23.•对来自16个国家、75家研究中心的511例晚期转移性乳腺癌患者进行的一项随机、国际性、III期研究XTvs.ET一线治疗转移性乳腺癌一项前瞻性、多中心、随机、对照、Ⅲ期临床研究未进展或无严重毒性患者治疗6周期，缓解患者可继续治疗XT（希罗达®+多西他赛）n=136X950mg/m2bid,d1–14,q3wT75mg/m2,d1,q3wET（表柔比星+多西他赛）n=136E75mg/m2,d1,q3wT75mg/m2,d1,q3w主要终点：T