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1GenericDrugProductDevelopmentStages仿制药发展阶段(OralSolidDosageForms,Tablets)（口服固体制剂，片剂）StageChemistry,Manufacturing&ControlsinOralSolidDosageFormDevelopment口服固体制剂发展中的化学特性，生产和控制CGMPCompliancetoMeetRegulatoryRequirements满足法规要求的CGMP规范1DrugPackagingInsertStudytoobtainbasicinformationaboutRLD,suchas通过对对照药物的包材以内成分的分析，获取有关该对照药物的基本信息①Componentsintheformulation处方成份②BEinformation生物等效性信息③Etc.其它2ReverseEngineeringStudy,includingevaluationofthreedifferentlotsofRLDfor:根据前述研究采用倒推法研究制剂工艺，包括对叁批不同批次对照药物的评估①Potency/purity效价/纯度②Impurityprofile(relatedsubstances)③杂质分布曲线图（相关物质）④Contentuniformity含量均匀度⑤Weightvariation重量差异⑥Dissolutionprofile溶出曲线⑦Disintegrationtime崩解时间⑧HardnessandFriability硬度和脆碎度SystembasedCGMPauditingonmanufacturingfacility:①QualitySystem②MaterialsSystem③FacilitiesandEquipmentSystem④ProductionSystem⑤PackagingandLabelingSystem⑥LaboratoryControlSystem对生产设施进行基于系统的CGMP审计①质量系统②物料系统③设施设备系统④生产系统⑤包装和标签系统⑥实验室控制系统3Pre-formulationStudies处方前研究①Analyticalmethoddevelopment分析方法发展(DevelopadequateanalyticalmethodsforAPI)针对原料药发展合适的分析方法②AcquiringAPIandrelatedimpurityreferencestandards(USPorothersources)获得原料药和相关杂质参考标准（美国药典或其他来源）③APIcharacterizationandqualification,includingchemicalandphysicalpropertiesstudies,suchassolubility,density,particlesizedistribution,polymorphism(anyattributes①QualificationofAPIandexcipientssuppliers,includingauditingandfulltestingonthreedifferentlots原料药和辅料供应商的资格认证，包括审计和对三种不同批次进行的全面测试。②EstablishacceptancecriteriaforAPIandexcipientsandcorrespondinganalyticalmethods建立可接受的原料药及辅料标准和相应的分析方法③Validationorverificationofthese2relevanttotheformulation)原料药的特性和认证，包括理化特征研究，如：溶出度，密度，颗粒粒径分布，多态现象（任何与处方相关的属性）④Excipientsspecifications(acceptancecriteriaandtestingmethodstomeetUSP/NFstandards),andexcipientscharacterizationandqualification,includingcompatibilitystudieswithAPI.辅料的技术规范（符合USP和NF标准的可接受标准和测试方法）辅料特性认证，包括与原料药的相容性研究analyticalmethods这些分析方法的验证和确认。④Preparationofpre-formulationstudyreportorsummaryfromCGMPperspective从现行GMP的角度，准备处方前研究报告或概括总结34FormulationDevelopment处方开发①Formulationselection(componentsandcomposition)basedonRLDformulationandin-housestudy.处方筛选（组成成份）以对照药物配方和室内研究为基础）②Defineinitialprocess(platform)forpreparationofprototypegenericdrugproduct(DP),阐述制备仿制药的原型产品（DP）的初始过程（平台）③DefinetheinitialspecificationsforDP,includinglogoandnumberartworkpreparationonthesurfaceofthedrugproduct.阐述药品的初始规范，包括药品表面上的标识，数字或图形的安排。④Produceone(ormore)smallresearchanddevelopmentDPbatchandtesttheproductaccordingtofinishedproductspecifications,includingtheevaluationofDPimpurityprofileandperformdissolutionprofilestudycomparedwiththeRLDproduct.生产一小批经研究开发的药品，并根据制成品规范对其进行测试，这包括药品杂质分布评估，和对照药物进行比对，进行溶出曲线研究。⑤PlacetheDPonacceleratedstabilitystudy(upto3months)toevaluatethestabilityoftheformulationdeveloped.对药品进行加速稳定性实验（最多3个月）来评估所研制配方的稳定性。⑥Analyticalmethodvalidationorverification,includingforceddegradationstudiesonDPtodemonstratethattheanalyticalmethodusedisstability-indicating分析方法验证和确认，包括通过药品的强制降解研究，来表明所使用的分析方法能指示稳定性。⑦Selectionofcontainerclosuresystem(CCS),includingcomponentresin,specification,testmethods,supplier’sDMF.容器密封系统（CCS）的挑选，包括树脂组份，规范，测试方法，供应商的DMF号等1）ProperlydocumentstudyresultsandpreparationofDPformulationdevelopmentreportorsummarytosupporttheformulationforfurtherdevelopment.1）正确记录研究结果并写下关于药品制剂开发制备的报告或总结，以便支持对配方更进一步的开发。2）Preparationofproperanalyticalmethodvalidationorverificationprotocolandfinalreports准备正确的分析方法验证方案和最终报告3）Vendorqualification,includingfulltestingonthefirstthreelotsofCCS.供应商资格认证，包括容器密封系统前三批次的测试Note:CCSwhichhasbeenusedinFDAapproveddrugsishighlyrecommended注意：强烈推荐在FDA审批过程中应用CCS即包装容器及密封管理系统。45ProcessUnderstanding,characterizationandOptimization(Scale-up)工艺理解，特性及优化（放大）1）Identificationofthecriticalparameter(s)ineachunitoperationandimplementin-processcontrolranges,suchas核对每个单元操作的关键参数，落实过程控制范围，例如①Blendcontentuniformity(BCU)issue(Istheblendingtimecritical?WhatisthesamplingplanandsamplingmethodtomonitorBCU?WhataretheanalyticalmethodandacceptancecriteriaforBCU?Etc.②有关混合含量的均匀度的问题（混合时间是否关键？监督混合含量均匀度的采样计划和采样方法是什么？混合含量均匀度的分析方法和可接受标准是什么？等等）③LODindryprocess(time,temperature,etc.)干法工艺的最低检测限（时间，温度，等）④Weightvariationcontrolintabletcompression压片的重量差异控制⑤Etc.等2）Severaldevelopmentbatchesinvariesbatchsizesmaybeproducedforresearchanddevelopmentpurpose.Adequateexperimentaldatashouldbecollectedtosupportanycriticalparametersidentifiedandin-processcontrolrangesusedinscale-upprocess.可以生产一些不同产量规模的产品来用于研发。为支持任何经确认的关键参数和在线控制范围，需要搜集足够的实验数据。①ThefinalDPspecificationsshouldbeestablished.需建立药品技术规范。1）Documentjustificationoncriticalparameteridentificationandtheirin-processcontrolranges,确定关键参数及其在线控制范围的确认的证明文件2）Preparationofproductandprocessdevelopmentreportorsummarytosupportthecriticalparametersidentifiedandtheirin-processcontrolrangesusedforpilotbatchandcommercialbatchmanufacture..制备产品和工艺研发报告或总结，用于支持在中试和商业化生产规模中的生产中的关键参数及其控制范围的确定1）ValidationMasterPlan(VMP)forthespecifiedproductshouldbepreparedatthisstage.Itshouldbeservedasa“roadmap”tostartqualificationandvalidationworksrelatedtotheproduct.特定产品的验证主计划必须在这个阶段准备。它将被用做开始进行与产品相关认证和验证工作的路线图。61）EngineeringorDemonstrationBatchManufacture