00第六节原发性肝癌

第六节原发性肝癌一、原发性肝癌㈠流行病学高发区：东亚、东南亚、东非、中非和南非；低发区：英国、美国、北欧、加拿大、澳大利亚；我国发病率和死亡率均居世界首位。㈡病因和预防肝细胞肝癌的主要病因：①病毒性肝炎；②化学致癌物质；③饮用水污染；④烟酒；⑤遗传因素。慢性乙型肝炎是亚洲（除日本）和非洲肝细胞肝癌的主要危险因素；慢性丙型肝炎以及烟酒是日本及西方国家肝细胞肝癌的主要危险因素。预防肝炎病毒感染及抗病毒治疗是肝癌最有效的预防措施；戒酒是预防酒精性肝硬化发生的最有效手段；避免使用霉变食物及改善饮水卫生也起到积极的作用。㈢组织学及病理病理组织学类型分为肝细胞癌（90%）、胆管细胞癌（5%）和混合型肝癌。我国肝细胞肝癌85~90%合并肝硬化背景，多数为乙肝；日本和西方国家的肝硬化主要为丙肝感染后肝硬化和酒精性肝硬化。肝细胞肝癌再分为：梁索型、腺样型、实体型、硬化型、纤维板层型。纤维板层型：好发于青年，多无肝硬化背景，预后好。胆管细胞癌多无肝硬化或病毒性肝炎背景。我国将肝细胞肝癌大体分型为：块状型、结节型、小癌型和弥漫型。早期肝癌或小肝癌(≤3cm)的病理特点：常为单个结节、多无血管侵犯、多有包膜、细胞分化较好、癌栓发生率低、二倍体较多。㈣临床表现早期多无症状体征，或来自于肝炎、肝硬化的表现。1.症状：2.体征：3.旁癌综合征：指由于癌组织本身产生或分泌影响机体代谢的异位激素或生理活性物质而引起的一组特殊症候群，常见的有红细胞增多症、低血糖症，或表现为高钙血症、高胆固醇血症、高纤维蛋白原血症、血小板增多症、高血糖症、高血压及男性乳房发育症等。4.转移的表现：多通过血道转移（肝内转移最常见），其次为淋巴道（首先见于肝门淋巴结），亦有直接蔓延、浸润或种植；胆管细胞癌以淋巴道转移居多。5.并发症：上消化道出血、肝性脑病、肝破裂出血等。㈤分期2002AJCC分期标准原发肿瘤：Tx原发肿瘤无法评估T0没有原发肿瘤的证据T1孤立肿瘤无血管侵犯T2孤立肿瘤伴有血管侵犯或多发肿瘤最大径≤5cmT3多发肿瘤最大径＞5cm或肿瘤侵犯门静脉或肝静脉分支T4肿瘤直接侵犯邻近器官（除外胆囊）或者穿透脏层腹膜区域淋巴结：包括肝门淋巴结、肝十二指肠韧带淋巴结、腔静脉淋巴结，最突出的是肝动脉和肝门静脉淋巴结。Nx淋巴结转移无法评估N0无淋巴结转移N1有淋巴结转移远处转移：Mx远处转移无法评估M0无远处转移M1有远处转移分期：Ⅰ期：T1N0M0Ⅱ期：T2N0M0Ⅲa期：T3N0M0Ⅲb期：T4N0M0Ⅲc期：任何TN1M0Ⅳ期：任何T任何NM1巴塞罗那肝癌分期（BCLC）分期一般状况肿瘤分期肝功能A期：早期肝癌A1A2A3A40000单个病灶，＜5cm单个病灶，＜5cm单个病灶，＜5cm3个病灶，＜3cm无肝门静脉高压，胆红素正常有肝门静脉高压，胆红素正常有肝门静脉高压，胆红素升高Child-PughA-BB期：中期肝癌0多发性大病灶Child-PughA-BC期：晚期肝癌1~2累及血管或肝外播散Child-PughA-BD期：终末期肝癌3~4任何Child-PughCOkuda分期肿瘤占肝体积阳性＞50%阴性＜50%腹水有无白蛋白＜30g/L＞30g/L胆红素＞51.3umol/L＜51.3umol/LⅠ期：均为阴性；Ⅱ期：1~2项阳性；Ⅲ期：3~4项阳性㈥诊断1.肝癌的早期诊断早期诊断是肝癌临床诊疗的关键，对患者的肝病背景应予充分重视，关注下列高危人群：中老年男性中HBV载量高者、HCV感染者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系亲属肝癌家族史者。35~40岁以上的HBV感染者应每6个月做1次AFP和B超检查。2.肝癌的肿瘤标志物⑴甲胎蛋白（AFP）：为诊断肝癌的最好指标，可在临床症状出现前6~12个月做出诊断，主要合成于卵黄囊、胚胎肝和胎儿胃肠道。一般以≥400ng/ml作为原发性肝癌的诊断临界值。AFP的含量与肿瘤的分化程度有关，中等分化程度的肝癌多合成AFP，而高分化和低分化肝癌很少或不合成AFP。AFP对胆管细胞癌和纤维板层型肝细胞肝癌没有诊断价值。部分肝细胞癌患者AFP持续在20~200ng/ml，对早期诊断有一定困难。一般是AFP≥500ng/ml，持续1个月，排除其他相关疾病，尤其是要与肝硬化鉴别，或AFP≥200ng/ml，持续检查2个月不降，再参考肝功能指标异常，即可考虑肝癌。对于近晚期的肝癌患者，AFP的升高并不一定同肿瘤的生长相关，相反，由于肝代谢紊乱、肝衰竭、肝细胞的坏死致使AFP的浓度下降。治疗初期部分病人出现AFP水平短暂升高的现象，这是因手术的创伤，药物及放射线的作用使肿瘤细胞急性坏死和肿瘤溶解综合征引起的AFP释放所致，这种情况半衰期＜5d，如迅速降至正常或比治疗前水平低，表明治疗的有效性。⑵血清铁蛋白（Fer）：特异性不足，其升高不能作为恶性肿瘤的诊断。⑶α-L-岩藻糖苷酶（AFU）：辅助诊断原发性肝癌，尤其是对AFP阴性或浓度较低的原发性肝癌更有意义。特异性仅次于AFP，敏感性为79.5~81.2%，假阳性率高。⑷γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）：癌细胞的浸润使正常的肝组织细胞受到损伤致使其释放，水平升高。3.肝癌的影像学诊断方法⑴B超：最常用的定位诊断方法及普查首选方法。价值：①确定肝内有无病灶（可检出0.7~1.0cm的小肝癌）；②鉴别占位性质；③肿瘤定位（包括穿刺和局部治疗定位）；④明确肝内肿瘤与血管和邻近脏器的关系。优点：无创性、多次重复、价格低廉、无放射性损伤，敏感度高；缺点：存在超声难以测到的盲区、结果受操作者技术影响大。⑵CT：可检出1~2cm的小肝癌。原发性肝癌CT平扫多为低密度占位，部分有晕症，大肝癌中央常有坏死或液化；典型表现为：双期增强扫描显示为“快进快出”表现，即平扫呈低密度，动脉期呈全瘤强化，门静脉期瘤密度降至低于肝。CT+门静脉造影有助于微小肝癌（＜1cm）的检出。⑶MRI：在观察肿瘤内部结构和血管关系方面、鉴别肝内良性病变方面、血管瘤鉴别方面优于CT。通常肝癌结节在T1加权像呈低信号强度，T2加权像呈中高信号强度。⑷放射性核素显像：肝血管池显像有助于鉴别肝血管瘤，骨扫描有助于发现肝外骨转移；PET-CT可早期探测肝细胞癌的转移灶，对分期、治疗方案选择有重要价值，但价格昂贵。⑸肝动脉造影：仅在上述检查仍未能定位时应用。常用于介入治疗前的定位诊断，也有一定的定性诊断价值。指征：①肝内占位性病变良恶性用常规方法难以鉴别；②病灶较大，边界不清楚者；③怀疑有肝内卫星转移或多原发灶者；④拟行肝动脉化疗栓塞着，栓塞前常规行肝动脉造影检查。4.原发性肝癌的诊断标准⑴病理诊断：肝组织学或肝外组织学证实为肝细胞癌；⑵临床诊断：AFP＞400ng/ml，持续4周以上，除外妊娠、活动性肝病、生殖胚胎性肿瘤及转移性肝癌；⑶肝内实性占位，除外血管瘤等良性病变及转移性肝癌并具备以下条件之一：①AFP＞200ng/ml；②典型原发性肝癌影像学表现；③无黄疸而AKP或γ-GT明显升高；④远处有明确转移性病灶或有血性腹水，或在腹水中找到癌细胞；⑤明确乙型肝炎标志阳性的肝硬化。㈦鉴别诊断1.AFP阳性患者的鉴别诊断⑴慢性肝病：如病毒性肝炎、肝硬化等。应对患者血清AFP水平进行动态观察，肝病活动时AFP多与ALT同向活动，多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400ng/ml，时间也短暂；如AFP与ALT异向活动和/或AFP持续高浓度，则应警惕HCC可能。⑵妊娠：约妊娠12周时以胎肝合成为主，30周达高峰，出生5周后降至正常；亦可见于异常妊娠。⑶生殖腺或胚胎型肿瘤：如畸胎瘤、睾丸和卵巢肿瘤等，鉴别主要通过病史、体检以及腹盆腔B超、CT检查等。⑷某些消化系统肿瘤：胃、胰腺、肠道等肿瘤，和肝组织一样均由胚胎期的原始前肠演化而来，导致部分出现肝样分化，AFP升高。鉴别依赖详细的病史、体检、影像学检查，测定AFP异质体有助于鉴别，胃癌等AFP以扁豆凝集素非结合型为主，HCC则以结合型为主。2.AFP阴性患者的鉴别诊断AFP在HCC中阳性率仅为70%，纤维板层型肝癌等AFP常为阴性，可能为肝癌细胞遗传基因活化程度低，表达AFP基因失活，检测不出AFP，此时可依据患者慢性肝病病史、肝区疼痛、食欲缺乏、消瘦、乏力、肝大等典型肝癌表现作出诊断；对无症状、体征者可以借助影像学检查、穿刺活检等手段确诊。⑴继发性肝癌：多见于消化道肿瘤转移，多无肝病背景，可有便血、饱胀不适、贫血等症状，AFP阴性，但CEA、CA19-9、CA242等肿瘤标志物升高，影像学检查有一定特点：①常为多发性占位，而肝细胞癌多为单发；②典型转移瘤影像可见“牛眼征”（肿物周边有晕环，中央因缺乏血供而呈低回声或低密度，病理上，环状强化为肿瘤组织，外周为受压的肝细胞和肝窦）；③CT增强或肝动脉造影可见肿瘤血管较少，血供不如肝细胞肝癌；④消化道内镜或造影可能发现胃肠道的原发病变。⑵胆管细胞癌：多无肝病背景，病史中伴有或不伴有黄疸病史，AFP多无阴性，但CEA、CA19-9等肿瘤标志物升高。CT增强扫描肿瘤血供不如肝细胞肝癌丰富，且纤维成分多，呈“快进慢出”，周边可见扩张的末梢胆管，肝十二指肠韧带淋巴结转移也较肝细胞肝癌多见。⑶肝肉瘤：常无肝病背景，AFP阴性，影像学检查显示为血供丰富的均质性实性占位，不易与AFP阴性的肝细胞肝癌鉴别。⑷肝良性肿瘤①肝腺瘤：常无肝病背景，女性多见，常有口服避孕药史，与高分化的肝细胞肝癌不易鉴别，99mTc核素扫描示肝腺瘤细胞接近正常细胞，能摄取核素，但无正常排出通道，故延迟相呈强阳性显像。②肝血管瘤：常无肝病背景，女性多见，病程长，发展慢，CT增强扫描呈“快进慢出”，MRI可见典型的“灯泡征”。⑸肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病史而无肝病史，有或曾有感染表现，超声在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液平面，应与肝癌中央坏死相鉴别。肝动脉造影多无肿瘤血管与染色。⑹肝包虫病：常具有多年病史、病程呈渐进性发展，有牧区生活以及狗、羊接触史，肿物大时体检可及，叩诊有震颤，即“包虫囊震颤”是特征性表现，包虫皮内试验阳性率高达90~95%，B超在囊壁钙化时可发现漂浮子囊的强回声，CT可见囊壁钙化的头结。可诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。㈧治疗主要目的：根治，延长生存期，减轻痛苦；原则：早期诊断、早期治疗，综合治疗，积极治疗。1.外科治疗⑴肝部分切除①适应症：病人全身情况良好，无严重的重要脏器功能障碍，肝功能Child-A或B级以上，影像学上提示肿瘤局限有切除可能，或姑息性外科治疗可能。禁忌症：仅限于有严重的重要脏器功能障碍；肝功能失代偿，有明确的黄疸和腹水；有广泛远处转移者。②切除术式的选择：是否彻底切除分为根治性切除和姑息性切除，是否按解剖结构进行分为规则性切除和非规则性切除。无肝硬化或轻度肝硬化的病例首选解剖性肝切除术；合并肝硬化但肝功能代偿良好而不适合肝移植的病人，可行不规则肝切除或亚段肝切除；对于不能手术的巨大或多灶性肝癌，可降期治疗后二期切除；对肿瘤较大且与周围重要脏器组织致密粘连或侵犯周围脏器者，可采用逆行法肝切除术，可降低术中出血及感染的风险。③肝癌的二期切除：80%就诊时无法行根治性手术，巨大无法切除的肝癌经综合治疗后肿瘤缩小或残肝体积代偿增大，从而获得重新手术的机会，称为肝癌的二期切除。5年生存率取决于手术当时的肿瘤大小。经皮穿刺肝动脉化疗栓塞（TACE）及经手术肝动脉结扎、置管化疗栓塞（HALCE）是目前肝癌二期手术前最常用的治疗方法。通过治疗可使8~18%肝癌患者获得手术机会，手术多选择在末次治疗后2个月左右，此时肿瘤周围的炎性反应及纤维化均已减轻，也避免了间隔时间太久导致存活的癌细胞继续增长、扩散。如术前采用门静脉栓塞（PVE）以使对侧肝体积增生，则一般认为二期手术间隔2~3周为宜。④肝癌术后复发后的治疗：大肝癌的5年复发率高达80%左右，小肝癌的5年复发率也达40~60%。手术切除仍是肝癌术后局部复发和/或肺局部转移的首选治疗，且生存率与首次手术相比并无明显差异，疗效优于其他非手术治疗，但因首次术后及术后治疗致