01EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗-束永前

江苏省人民医院EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗束永前江苏省人民医院2020年1月15日江苏省人民医院主要内容肺癌精准医学的定义与现状EGFR突变阳性mNSCLC一线治疗AZD9291带来的临床实践新探索江苏省人民医院什么是精准医学精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。JamesonJL,LongoDL.NEnglJMed2015;372(23):2229-2234.江苏省人民医院•精准医疗的提出是由许多疾病的异质性本质所驱动的。•新的诊断检测手段对疾病进行了重新分类，对疾病的治疗和预后判断具有重要意义。•当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。•临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。异质性疾病新的诊断检测根据对预后的影响对疾病重新分类A型;B型;C型新的靶向治疗临床研究结果安全性费用临床指南临床执行支付方采纳患者的接受医师和健康体系的接受精准医学时代的诊疗流程江苏省人民医院一项回顾性研究：2005-2013年在ClinicalTrials注册的干预性肿瘤临床研究中药物精准治疗所占比例*由于可获得的研究数据仅3个月，因此，并未展示2005年的数据**2013年年华数据，从数据获得之日进行删失分析(2013年5月22日)2013201220112010200920082007200625%20%15%10%5%0%精准医学研究：以患者基因异常改变为入组标准RoperN,etal.CancerTreatRev2015;41(5):385-390.16%11%3%江苏省人民医院基因指导下的精准医学延长肺癌患者的OS•279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究•938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间JohnsonBE,etal,2013ASCOAbstract8019.3.52.42.100.511.522.533.54中位生存时间(年)伴驱动突变没有接受靶向治疗的患者(n=313)伴某种驱动突变接受靶向治疗的患者(n=264)不伴驱动突变的患者(n=361)P0.0001•在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长•多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究江苏省人民医院肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合精确诊断靶向治疗分子靶点药物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、CO-1686,AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMetTivantinib(ARQ197),Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼,AP26113,ASP3026RAS/MAPK通路Trametinib(GSK1120212)，Pimastertib，Refametinib,TAK733……PI3K/PTEN/AKTBEZ235,XL-765……PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP90…..Ganetespib江苏省人民医院EGFR55%KRAS,5%HER2,3%ROS1,1%RET,1%PIK3CA,1%BRAF,1%MET,5%EML4-ALK,5%其他,20%明确靶点是靶向治疗的基础EGFR依然是亚裔人群肺腺癌最常见的驱动基因PIONEERStudyGroup,JThoracicOncol2013.WuYL,etal.2012PLoSONE7(6):e40109.亚洲(n=1482)IPASS研究正式开启了肺癌的靶向治疗TonyMoketalNEnglJMed2009江苏省人民医院第一代TKI一线治疗EGFR基因突变阳性患者的疗效研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010.MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012.YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013第一代TKI一线治疗敏感突变患者的mPFS：8-11个月江苏省人民医院在NCCN指南中，单药TKI被列为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗对于明确的突变阳性患者，（包括19DEL及L858R）指南推荐首选TKI治疗江苏省人民医院EGFR突变阳性人群的疗效能否进一步提高？mPFS：~6个月mPFS：~11个月非选择性人群：含铂双药化疗EGFR敏感突变人群：EGFRTKI治疗Chen,etal.AnnOncol2013;Costa,etal,ClinCancerRes2014;Wu,etal.WCLC2013(abstP111-021);Goto,etal.LungCancer2013;Maemondo,etal.NEnglJMed2010;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.LancetOncol2013.EGFR敏感突变人群：？mPFS：？江苏省人民医院对于所有类型EGFR基因突变阳性患者治疗策略TKI单药治疗化疗与TKI联合或间插治疗TKI联合抗血管生成标准治疗方案新的治疗方案探索第三代TKI治疗江苏省人民医院EGFR-TKI与抗VEGF单抗联合JO25567研究•主要终点：PFS(RECISTv1.1，独立审查)•次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性•探索性终点：生物标记物评估•分层因素：性别、吸烟史、临床分期、EGFR突变类型EB联合：厄洛替尼150mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgq3w(n=75)E单药：厄洛替尼150mgqd(n=75)•未接受过化疗•IIIB/IV期或术后复发•非鳞状NSCLC•EGFR突变−外显子19缺失−外显子21L858R突变•≥20岁•PS0-1•无脑转移RPDPDInoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.江苏省人民医院主要终点：PFSEB(n=75)中位PFS=16.0个月E(n=77)中位PFS=9.7个月HR=0.54(95%CI:0.36-0.79)P=0.0015时间(月)PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，A+T的PFS首次历史性地达到16个月江苏省人民医院客观肿瘤缓解EB(n=75)E(n=77)P值CR(%)41-PR(%)6562-SD(%)2925-PD(%)08-NE(%)14-ORR(%)69640.4951DCR(%)99880.0177中位缓解持续时间：EB组13.3个月vs.E组9.3个月自基线肿瘤体积变化(%)敏感(CR或PR)不敏感(SD，PD或NE)6040200-20-40-60-80-1006040200-20-40-60-80-100自基线肿瘤体积变化(%)EB联合E单药InoueA,etal.2014ASCOAbstractTPS8131.江苏省人民医院化疗联合第一代TKI：一项来自中国的研究Han,etal.2016ELCCAbstract化疗方案：培美曲塞+卡铂江苏省人民医院.主要终点：PFSA组化疗+易瑞沙组PFS达到18.83个月，客观有效率82.5%，患者获益明显Han,etal.2016ELCCAbstract江苏省人民医院FAST-ACT2：EGFR-TKI与化疗交替治疗•主要终点：PFS(独立审查委员会评估)•次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案研究后MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.江苏省人民医院FASTACT-2：EGFR突变阳性亚组患者的PFS和OS1.00.80.60.40.20时间(月)估算PFS1.00.80.60.40.20时间(月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.48(0.27–0.84)p=0.0092GC-厄洛替尼(n=49)GC-安慰剂(n=48)HR=0.25(0.16–0.39)p0.0001RR:83.7%vs.14.6%PFSOSMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.EGFR突变亚组显示了生存获益，PFS达到16.8m，化疗期间加入TKI间插治疗带来获益江苏省人民医院尽管以TKI为基础的联合用药显著改善PFS，但单药TKI的一线标准治疗地位依然不可撼动！江苏省人民医院问题：一线TKI进展后，有1/3以上的患者错过了二线化疗的机会临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%MitsudomiT,etal.2012ASCOAbstract#7521;InoueA,etal.2011ASCOAbstract#7519.ZhouC.etal.2012ASCOAbstract#7520.原因：一线TKI治疗后快速进展，毒副反应不能耐受，……江苏省人民医院2014中国单中心回顾性研究：真实临床实践N=203•EGFR突变患者•病理学确诊为晚期NSCLC•至少有一个可测量病灶•EGFR活化突变(外显子19缺失&L858R)EGFR-TKI化疗化疗EGFR-TKI一线二线N=68N=135ZengZ,etal.LungCancer2014.一线化疗组：6.9个月二线化疗组：3.9个月1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0时间(月)PFS一线TKI：中位PFS11.0个月二线TKI：中位PFS10.2个月1.00.80.60.40.20.00.010.020.030.040.0时间(月)PFSP=0.670P