02第二章免疫器官的结构与功能

医学免疫学(临床医学本科)讲稿九江学院医学院免疫学与病原生物学教研室授课教师周小鸥-1-第二章免疫组织和器官目的要求：1．掌握中枢免疫器官骨髓、胸腺的功能；外周免疫器官淋巴结、脾及黏膜相关淋巴组织的功能2．熟悉免疫器官的组成及结构3．了解淋巴细胞的归巢与再循环的意义教学时数：2学时概述免疫系统是执行免疫功能的机构。是由免疫器官、免疫细胞和免疫分子所组成。免疫器官根据功能的不同，可分为中枢免疫器官和外周免疫器官两类，也分别称为初级（一级）和次级（二级）淋巴器官。中枢免疫器官是各类免疫细胞发生、分化和成熟的场所。外周免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。免疫细胞是指参与免疫应答或与免疫应答有关的所有细胞。免疫分子是指免疫细胞的产物。淋巴细胞和其他免疫细胞不仅定居在淋巴器官中，也分布在粘膜和皮肤等组织中。免疫细胞和免疫分子还可通过血液循环在体内各处巡游，持续地执行识别和排除抗原性异物的功能。既相互协作，又相互制约，使免疫应答既能有效地又能在适度的范围内进行。第一节中枢免疫器官Centralimmuneorgan或称初级淋巴器官（primarylymphoidorgan），是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。由骨髓（腔上囊）和胸腺组成。一、骨髓（一）骨髓的结构与造血微环境造血组织红骨髓血窦黄骨髓。（二）骨髓的功能1．各类血细胞和免疫细胞发生场所（见下图）骨髓多能造血干细胞（pluripotenthematopoieticstemcell，HSC）具有自我更新和分化的能力，在骨髓微环境影响下，可经过定向干细胞、祖细胞、前体细胞等分化阶段，最终分化、成熟为各种血细胞。2．B、NK分化成熟场所3．发生再次体液免疫应答的主要部位附：造血干细胞与免疫细胞的生成1.HSC的起源卵黄囊（23W）肝、脾（37M）骨髓（胚胎末期、出生）多能造血干细胞的潜能：自我更新self-renewing和分化differentiation（造血）基质细胞：网状细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等造血细胞医学免疫学(临床医学本科)讲稿九江学院医学院免疫学与病原生物学教研室授课教师周小鸥-2-（最初分化为）共同淋巴样祖细胞和共同髓样祖细胞等2.HSC的表面标志CD34、c-kit(CD117)CD34：表达于14%骨髓细胞，逐渐下降至成熟血细胞不表达CD117：是干细胞因子SCF的受体，表达于14%骨髓细胞Lin-细胞：（谱系阴性细胞）：早期造血干细胞红母细胞------红细胞巨核细胞---血小板髓样祖细胞肥大细胞嗜碱性粒髓系祖细胞嗜酸性粒多能干细胞中粒粒-单核干细胞MODCT淋巴样祖细胞BNKDC3.HSC的分化及免疫细胞的生成（1）多能造血干细胞自我更新和分化机制骨髓、胸腺微环境是其发育分化必要条件通过动物体内或人工体外半固体微环境条件模拟，可进行造血干细胞分化的研究。A.分泌CK或其他介质胸腺基质细胞分泌IL7、胸腺激素、胸腺素、促胸腺生成素使T成熟骨髓基质细胞分泌IL7，proBpreB骨髓及胸腺基质细胞分泌CSFs促不同谱系细胞生长分化B.造血微环境基质细胞经AM、细胞外基质与干细胞及其分化的血细胞相互作用，提供剌激信号（2）髓样干细胞及分化①红系：EPO红细胞生成素髓样干细胞→（EPO、SCF存在下）→红细胞集落形成单位（CFU-E）②巨核系：TPO血小板生成素髓样干细胞→（TPO、IL-6、IL-11）→巨核细胞集落形成单位（CFU-MeG）③粒单系：GM-CSF、SCF、IL3髓样干细胞→具有产生粒细胞系、红细胞系、巨核细胞系和单核-巨噬细胞系潜能的集落形成单位（CFU-GEMM）→（在G-CSF/M-CSF/GM-CSF、SCF、IL-3存在下）→中性粒细胞或单核/巨噬细胞④嗜酸性粒细胞：GM-CSF、IL5、IL3髓样干细胞→CFU-GEMM（在GM-CSF、IL-5、IL-3存在下）→嗜酸粒细胞集落形成单位（CFU-Eos）→嗜酸性粒细胞医学免疫学(临床医学本科)讲稿九江学院医学院免疫学与病原生物学教研室授课教师周小鸥-3-⑤嗜碱性粒细胞：IL5、TGFβ髓样干细胞→CFU-GEMM（在IL-5、TGF-β存在下）→嗜碱性粒细胞集落形成单位（CFU-Baso）IL-3、IL-4→嗜碱性粒细胞（3）淋巴样干细胞及分化①T谱系胸腺内T获得功能性TCR的表达、自身MHC限制、自身耐受A.TCRα和β链基因重排αβT细胞占总数95－99%，γδT细胞占总数1－5%DN阶段β链基因重排，与preT替代α链组成pTα：β，即preTIL-7使preT后期增殖，分化成DP细胞，α链基因重排，即TCRαβB.CD3、CD4、CD8表达DN阶段胸腺淋巴样干细胞不表达CD3、CD4、CD8DP阶段CD4+、CD8+（DP）、低表达CD3TCRαβ开始表达，CD3增多SP阶段DP与胸腺上皮膜抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物结合发育为SP细胞：与Ⅰ类分子结合DP细胞，CD8高，CD4少至消失与Ⅱ类分子结合DP细胞，CD4高，CD8少至消失胸腺阳性选择positiveselection：DP-抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物不结合或高亲和力，95%凋亡，阳性选择分化为SP，获自身MHC限制胸腺阴性选择negativeselection：SP-抗原肽-MHCⅠ/Ⅱ复合物（DC、Mφ）高亲和力，被删除，进入外周T不针对自身抗原，获T中枢免疫耐受小结：胸腺发育三阶段、阳．阴．性选择后，SP细胞（CD4+CD8-及CD4-CD8+）获自．身．MHC．．．限制．．和中枢免疫耐受，进入外周T库。②B谱系来源于骨髓淋巴干细胞。早期B细胞的增殖分化与骨髓造血微环境密切相关。骨髓基质中的细胞因子和黏附分子是B细胞发育的必要条件。A.Ig重轻链基因重排ProB------重链V区重排（顺序：D-J、V-D-J）大PreB----完成重链（μ）重排并表达小PreB----轻链V-J重排未成熟B---表达mIgM，遇抗原克隆删除中枢耐受成熟B------表达mIgM、mIgD，受抗原剌激发生免疫应答B.Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)B重要标志，ProB即表达，介导信号传递C.λ5和VpreB大PreB的受体：μ链和λ5-VpreB/ψ替代轻链组成③NK来源：骨髓表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+耐受机制：生理条件下抑制性R占优势（KIR2DL、3DL和CD94-NKG2A），识别MHCⅠ类分子，而处于受抑制状态。医学免疫学(临床医学本科)讲稿九江学院医学院免疫学与病原生物学教研室授课教师周小鸥-4-肿瘤或V感染时MHCⅠ分子下调，解除抑制，杀伤敏感。二、胸腺（一）胸腺的结构基本结构单位是胸腺小叶，分皮质和髓质两部分。胸腺实质由胸腺细胞和基质细胞组成。胸腺细胞绝大多数为处在不同发育阶段的未成熟T细胞。基质细胞包括胸腺上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。胸腺浅皮质层中有前T细胞（前胸腺细胞），深皮质层内有皮质胸腺细胞，髓质层中的髓质胸腺细胞输出到外周即为T细胞。（二）胸腺微环境胸腺上皮细胞是胸腺微环境最重要的组分，以两种方式参与胸腺细胞的分化：1．分泌CK和胸腺肽，调节胸腺细胞的发育和细胞间相互作用，促进胸腺细胞增殖、分化、发育。2．细胞间相互作用，促进胸腺细胞增殖、分化、发育。3．胞外基质，如胶原蛋白，网状纤维蛋白，葡萄糖胺聚糖促上皮细胞与胸腺细胞接触。（三）胸腺的功能1.胸腺是T分化、发育、成熟场所、胸腺细胞在胸腺微环境作用下，最终生成CD4+T、CD8+T。趋化因子皮质（95%）前T细胞进入胸腺大部分凋亡髓质（5%）T细胞亚群（具不同功能）1%外周免疫器官特定的胸腺依赖区阳性选择胸腺细胞识别自身MHC-抗原肽复合体的T细胞阴性选择胸腺细胞产生对自身成分耐受的T细胞群体（禁忌细胞株）胸腺上皮细胞和其他基质细胞产生的胸腺激素和细胞因子在胸腺细胞的分化成熟过程中，也起着重要的诱导作用。2.免疫调节功能3.参与自身免疫耐受的建立与维持第二节外周免疫器官Peripheralimmuneorgan或称次级淋巴器官（secondarylymphoidorgan）由淋巴结、脾、黏膜免疫系统组成。外周免疫器官是淋巴细胞和其他免疫细胞定居、增殖以及产生免疫应答的场所。一、淋巴结300-500个（一）淋巴结的结构分皮质和髓质。医学免疫学(临床医学本科)讲稿九江学院医学院免疫学与病原生物学教研室授课教师周小鸥-5-1．被膜和小梁2.皮质区分浅皮质和深皮质区。浅皮质区B细胞定居，称非胸腺依赖区（thymus-independentarea）。初级滤泡、次级滤泡深皮质区（副皮质区）T细胞定居，称胸腺依赖区（thymus-dependentarea并指状树突状细胞和滤泡树突状细胞）。深皮质区的毛细血管后小静脉（高内皮小静脉highendothelialvenule,HEV）由高立方内皮细胞组成，与淋巴细胞再循环过程有关。皮质淋巴窦：2．髓质区由髓索和髓窦组成。髓索中含有B细胞、浆细胞和巨噬细胞等。髓窦内为淋巴液通道，与输出淋巴管相通。（二）淋巴结的功能（免疫功能）1．过滤和清除异物（病原体、毒素、有害异物）2．产生免疫应答①T（深皮质区75%）、B（浅皮质区25%）定居场所②免疫应答场所③淋巴细胞再循环（血淋巴细胞---HEV---输出淋巴管---胸导管---左锁骨下静脉反回）二、脾（一）结构外包被膜，实质分白髓和红髓。白髓内沿中央动脉分布的淋巴组织称淋巴鞘，主要由T细胞组成，为胸腺依赖区。白髓内有淋巴小结和生发中心，含大量B细胞，为胸腺非依赖区。（二）功能（免疫功能）1．T（40%）、B（60%）细胞定居的场所2．免疫应答发生的场所3．合成某些生物活性物质如补体4．血液滤过功能（病原体、衰老红白细胞、免疫复合物、异物）5.造血功能三、黏膜免疫系统muscosalimmunesystem,MIS亦称黏膜相关淋巴组织muscosal-associatedlymphoidtissue,MALT人体粘膜400m2，50%淋巴组织在粘膜（一）MALT的组成1．肠相关淋巴组织gut-associatedlymphoidtissue,GALT包括派氏集合淋巴结、淋巴小结（淋巴滤泡）、上皮细胞间淋巴细胞、固有层弥散淋巴细胞，（1）M细胞（memberanousepithelialcellormicrofoldcell膜上皮细胞或微皱褶细胞）：通过吸附、胞饮或内吞摄入肠腔内抗原，以囊泡形式转动并传递给Mф、DC，再由这些APC提呈给淋巴细胞。（2）上皮细胞间淋巴细胞（intraepitheliallymphocyte,IEL，小肠黏膜上皮细胞内）40%表型与αβ+T相同，为胸腺依赖性60%表型与γδ+T相同，直接由骨髓迁移至肠上皮分化成熟在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重要作用。医学免疫学(临床医学本科)讲稿九江学院医学院免疫学与病原生物学教研室授课教师周小鸥-6-2．鼻相关淋巴组织（nassal--associatedlymphoidtissue,NALT）分别位于扁桃体和鼻后淋巴组织，共同组成韦氏环3．支气管相关淋巴组织（bronchial-associatedtissue，BALT）支气管上皮下。抗原陷入淋巴滤泡上皮隐窝，B接受剌激增殖，形成生发中心（二）MALT的功能及其特点1．参与黏膜局部免疫应答2．SIgA抗感染3．诱导口服抗原产生免疫耐受：生物学意义①阻止机体对肠腔内共栖的正常菌群产生免疫应答；②治疗自身免疫病提供新途径。附：皮肤相关淋巴组织（SALT）也称皮肤免疫系统。皮肤的表皮层和真皮层中均有免疫细胞存在。表皮层中的郎格罕斯细胞属于树突状细胞。表皮层中有少量的表皮内淋巴细胞，几乎都是T细胞。第三节淋巴细胞归巢与再循环一、淋巴细胞归巢概念：成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称为淋巴细胞的归巢（lymphocytehoming）机制：淋巴细胞归巢受体lymphocytehomingr