03临床试验设计2.

•在终极的分析中，一切的知识都是历史。在抽象的意义下，一切的科学都是数学。在理性的基础上，一切的判断都是统计学。•Allknowledgeis,infinalanalysis,history.Allsciencesare,intheabstract,mathematics.Alljudgementsare,intheirrationale,statistics.——CRadhakrishnaRao临床试验设计（2）北大医院心脑血管病临床研究平台陶庄2013-06临床试验的类型实施类型•平行设计试验（ParallelGroupTrials）•交叉设计试验（Cross-overTrials）•成组序贯设计试验（GroupSequentialDesignTrials）•析因设计试验（FactorialDesignTrials）交叉设计试验（1）•交叉设计是按事先设计好的试验次序，在各个时期对受试者逐一实施各种处理，以比较各处理组间的差异。•交叉设计是将自身比较和组间比较设计思路综合应用的一种设计方法，它可以控制个体间的差异，同时减少受试者人数。•缺点是成倍的增加了试验的时间。交叉设计试验（2）•最简单的交叉设计是2×2形式，对每个受试者安排两个试验阶段，分别接受两种试验用药物；•第一阶段接受何种试验用药物是随机确定的，第二阶段必须接受与第一阶段不同的另一种试验用药物。•每个受试者需经历如下几个试验过程，即准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。•洗脱期应足够长，一般使用试验药物的5个半衰期。成组序贯设计（1）•成组序贯设计是把整个试验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数相等，且试验组与对照组的病例数比例与总样本中的比例相同。•每完成一个分析段，即对主要指标（包括有效性和安全性）进行分析，一旦可以做出结论（拒绝无效假设，差异有统计学意义）即停止试验，否则继续进行。•如果到最后一个分析段仍不拒绝无效假设，则作为差异无统计学意义而结束试验。成组序贯设计（2）•成组序贯设计常用于下列两种情况：–试验药与对照药的疗效相差较大，但病例稀少且临床观察时间较长。–怀疑试验药物有较高的不良反应发生率，采用成组序贯设计可以较早终止试验。•成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。成组序贯设计（3）•其优点是当处理间确实存在差异时，可较早地得到结论，从而缩短试验周期。•由于多次重复进行假设检验会使I类错误增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的I类错误不超过预先设定的水准（比如α=0.05）。试验设计中需写明α消耗函数的计算方法。析因设计（1）•析因设计是通过试验用药物剂量的不同组合，对两个或多个试验用药物同时进行评价；•不仅可检验每个试验用药物各剂量间的差异，而且可以检验各试验用药物间是否存在交互作用，或探索两种药物不同剂量的适当组合。析因设计（2）•两个或多个因素如存在交互作用，表示各因素不是各自独立的，而是一个因素的水平有改变时，另一个或几个因素的效应也相应有所改变；•反之，如不存在交互作用，表示各因素具有独立性，一个因素的水平有所改变时不影响其他因素的效应。2×2析因设计B因素A因素A1A2B1A1B1A2B1B2A1B2A2B22×2=4种处理2因素2水平全面组合单独效应其它因素水平固定时，同一因素不同水平间效应的差别；B因素固定在1水平时，A因素的单独效应为42×2析因设计B因素A因素A1A2B1A1B1(a1b1=26)A2B1(a2b1=30)B2A1B2(a1b2=36)A2B2(a2b2=52)主效应某一因素各水平单独效应的平均差别Am=[(a2b2-a1b2)+(a2b1-a1b1)]/2=[16+4]/2=10Bm=[(a1b2-a1b1)+(a2b2-a2b1)]/2=[10+22]/2=16交互效应2×2析因设计B因素A因素A1A2B1A1B1(a1b1=26)A2B1(a2b1=30)B2A1B2(a1b2=36)A2B2(a2b2=52))()()(000baab假设检验的类型•H0：零假设，π≥π0；•H1：备择假设，ππ0；•统计量T•P和α•当Pα时称拒绝零假设，接受备择假设；•当Pα时称不拒绝零假设。假设检验的类型•目标：得到一个小P值，拒绝零假设，接受备择假设。–优效研究（superioritytrials）：单侧–非劣效研究（non-inferioritytrials）：单侧–等效研究（equivalencetrials）：双单侧（twoone-sidedtest，TOST）三种检验类型一个大误区•“试验药组的平均值是20，对照组是15，其差值有统计学意义（P0.05），则试验组的效果比对照组大5。”•非劣界值δ到底是什么？多中心试验多中心的最•最爱手下兄弟多•最恨水平不一致中心效应的分析：交叉校检（Cross-Validation，CV）•以主要评价指标为观察对象；•每次去掉一个中心，对剩下的N-1个中心进行主要评价指标的分析；•观察获得N个结果，计算95%的置信区间（或作图）；•超过这个区间的可判断为强影响中心。中心效应的分析：交叉校检（Cross-Validation，CV）样本量临床试验科学性的保证计算样本量•一定数量的样本是保证科学性的前提！样本量太少就无法揭示迷雾中的真相。–（大数定律）•样本量多则费时费力，让更多的受试者（人）处于风险之中。优效或非劣效的样本量22122112dZZn•在优效研究中，通常将d设为0；•在非劣效研究中，通常将（μ1-μ2）设为0.等效的样本量221222/112dZZn•在等效研究中，通常将（μ1-μ2）设为0.估算样本量的步骤•第一步：设定试验目标；•第二步：设定研究终点指标；•第三步：决定指标参数和界值；•第四步：人群参数；•第五步：I类错误；•第六步：II类错误；•第七步：其它。临床试验方案的可行性临床试验中的伦理性永远不要忘记我们的试验对象是我们的同类！R.A.Fisher（1890-1962）•试验完成后再找统计学家，无异于请统计学家为试验进行尸体解剖。统计学家或许只能告诉你试验失败的原因。•Tocallinthestatisticianaftertheexperimentisdonemaybenomorethanaskinghimtoperformapostmortemexamination:hemaybeabletosaywhattheexperimentdiedof.