03第三章缩合反应

第二节β-羟烷基、β-羰烷基化反应一、β-羟烷基化反应主要是以环氧乙烷为反应物，在Lewis酸或碱等作用下，发生环氧乙烷的开环缩合反应，形成β-羟烷基化产物。这里应熟悉芳烃的β-羟烷基化反应。芳烃的-羟烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。ArHCH2CH2OAlCl3ArCH2CH2OH+二、β-羰烷基化反应——Michael反应1、在碱性催化下，活性亚甲基化合物和α,β-不饱和羰基化合物(如酮、酯或腈等)发生加成缩合，生成β-羰烷基化合物，称为Michael(亲核亚甲基加成)反应。又为双键加成缩合反应，该反应也可发生在有结构条件分子内，有广泛的应用。ACHCCAA'H+CCAACH2A'式中：A、A'、A为-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸电子基团。可用下通式表示Michael反应：2、参加的反应物：Michael供电体(d-合成子，或d0合成子)：丙二酸酯、腈乙酸酯、β-酮酸酯、乙酰丙酮、硝基烷等；Michael受电体(a-合成子，或a3合成子)：α,β-烯醛、α,β-烯酮、α,β-炔酮、α,β-烯腈、α,β-烯酯等；碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)，金属钠砂、氨基钠、氢化钠、哌啶、三乙胺以及季铵碱等。3、反应过程：+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2NaPhCHCHCOC2H5CH(COOC2H5)2OPhCHCHCOC2H5CH(COOC2H5)2OC2H5OHPhCHCH2COC2H5CH(COOC2H5)2OPhCHCHCOC2H5O+CH(COOC2H5)2C2H5O+4、碱催化剂选择与用量规律(1)碱催化剂选择与供电体活性(即酸碱度)、反应条件有关：供电体的酸度大(即碱度小)，易形成碳负离子，则采用弱碱催化，如下例：CH2(COOEt)2C6H5CH=CHCOC6H5+NH/EtOHC6H5COCH2CHCH(COOC2H5)2C6H5C6H5CH=C(COOC2H5)2+C6H5COCH3NH/EtOHNRpKa＝13pKa＝19，酸性小，在弱碱催化下不反应！(2)供电体与受电体都活泼时，则用弱碱(如NaCN)或不用催化剂CNCNCNNaCN/H2OTritonBCNCNCNCNCN280%94%Triton:R4NOH氢氧四烃胺(弱碱)(3)催化剂用量：强碱催化剂量：0.1~0.3当量，且反应温度不应太高(用弱碱催化时，反应温度可提高)，否则增加副反应：a、可使加成产物的C-C键断裂而分解；b、发生不正常反应；c、用不饱和酮作受电体时，可发生分子内Claisen缩合而生成环二酮类化合物.以上可参见书中的例子。5、主要应用：(1)在活性亚甲基上引进三个碳原子的侧链CNC2H5H+CNKOH/CH3OH90~95℃CNC2H5CH2CH2CNOCH3CH2CH2COOCH3CHCNC2H5CH2CHCNKOH/MeOH90~95℃CH5C2CNCH2CH2CN+OCH3CH2CHCOOCH3+tBuOK/tBuOH(2)合成二环或多环不饱和酮类OCH3OPhH带水NHOCH3OCH2CH2COCH3KOH/CH3OHOCH3O+CH2CHCOCH3Robinson增环反应CH3NCH3OCH3O1)CH2=CHCOCH32)HOAc/NaOAc,H2O有机金属化合物的β-羰烷基化(阅读)第三节亚甲基化反应(Methylenation)一、羰基烯化反应－Wittig反应(Carbonyl-methyleneCondensation)1、醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。COR3R4(R)3PCR1R2+CR3R4R2R1C(R)3PO+R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、含有各种官能团的芳基和烷基等。反应通式：Wittig试剂2、Wittig试剂的制备(C6H5)3P+XCHR1R2(C6H5)3PCHR1R2X(C6H5)3PCR1R2(C6H5)3PCR1R2C6H5Li-HXPCl3+3C6H5Cl+6NaTol(C6H5)3P+6NaClylideylene季鏻盐正丁基锂、苯基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠、氢氧化钠etc无水、绝氧条件！3、反应机理：顺式消除(C6H5)3PCR1R2R3CR4O(C6H5)3PCR1R2OR4R3OPCCR2R3R4R1CR2CR3R4+R1+Ph3P=OPh3由机理可知，双键产物可形成Z或E两种异构体，分别由内鎓盐的赤型(syn)和苏型(anti)消除分解而得：(C6H5)3PCR1H(C6H5)3PCR1H+R2CHOOPh3PPh3POHHHR2R1R2R1HHCR2CHR1R2CHCHR1赤型苏型(Z)(E)4、Wittig试剂的活性与稳定性，以及Wittig反应的立体控制(1)Wittig试剂的类型与其性质的关系Wittig试剂存在着d-pπ共轭，则该试剂较一般碳负离子稳定；但其稳定性又和试剂类型相联系，大致分为两大类型：★R1和R2为H、脂肪烃基、脂环烃基(即供电基)等，稳定性小，但因R1和R2不减弱或分散α-C上负电荷，反应活性高，可在低温下与羰基化合物反应。制备条件苛刻，需无水、氮气保护下反应。★R1,R2为-COOR,-CN,-COR,-CHO,-Ph等吸电子基团，亲核活性降低，稳定性增大。共轭效应越大，稳定性越高，活性降低。制备条件不苛刻，可在水溶液中加碱制得。(稳定叶立德)R1R2Ph3PWittig试剂稳定性反应活性HCPh3PCHPh3PPh3PPh3PPh3PCH2高高(稳定叶立德)以上两类型试剂之间无明显的界限，可归纳成下表：举例，反应活性对Wittig试剂制备的影响：NO2H2CPh3PXNO2CHPh3PNa2CO3/H2OBrCH3SOCH2/DMSOPh3P-CH2CH3Ph3P=CHCH3OrEt2O/n-BuLi(2)不同羰基化合物对反应速度和收率的影响CH3CH=CHCHOPhH/O/PhH/CHCOOC2H525%CH3CH=CHCH=CHCOOC2H5Ph3P=CHCOOC2H580%★脂肪、脂环、芳香的醛酮均可进行Wittig反应；★醛、酮中含有烯基、炔基、羟基、醚基、氨基、芳香族硝基、酰胺基及酯基等均不受影响，可进行选择性亚甲基化反应；★反应速度：醛酮酯。OCH3CCH2CH2COOCH3O+Ph3P=CH2OCH3CCH2CH2COOCH3CH2DMSO25℃酮基羧酸酯类进行Wittig反应，仅酮基参与反应，酯羰基不受影响。P(C6H5)3+RCHORR=o-NO2,96%;p-Cl,93%;-H,84%;p-OCH3,37%;p-N(CH3)2,0%醛的取代基的影响：(3)Wittig反应的立体控制对上表反应规律的解释可参见(阅读)：1、朱淬砺主编，《药物合成反应》，化工出版社，1982，p338~343；2、BergelsonLD，etal，Tetrahedron，1967，23：2709.5、Wittig反应的特点：1)羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类，合成的双键能位于在能量不利的位置；2)反应条件较温和，收率较高；3)和α，β-不饱和醛或酮反应时，一般不发生1,4-加成，双键位置固定，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成；4)能改变反应条件和试剂，立体选择性地合成一定构型的产物(Z或E型异构体)。CHOPh3PCOOC2H5+COOC2H5LiAlH4CH2OH维生素A的合成：Synthesisofβ-carotene(叶红素，胡罗卜素)RN=C=ORN=OPh3PCR1R2R2CCCRNCCRNCR2CCR2R1R1R2R2R1R1R2R2C=C=OR2C=NR6、Wittig试剂可与烯酮、异氰酸酯、酸酐、亚胺和亚硝基等各种极性双键发生反应，生成相应的Wittig产物：7、Wittig-Horner反应(Wittig反应的改良)1)Wittig反应的两大缺点：a.稳定的Wittig试剂反应缓慢，活性大的该试剂反应条件较苛刻；b.产物与形成的膦氧化合物的分离较难，常需用层析法，不能用于工业化生产。2)Wittig-Horner反应特点：用膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺代替原有Wittig试剂(yilde)，与羰基化合物反应，在相似的反应机理下，生成烯烃。3)Wittig-Horner试剂的制备：RCH2X+(C2H5O)3P(C2H5O)2PCH2ROArbuzow重排(C2H5O)3PH2CRXPCH2RO(EtO)2C2H5+C2H5XX式中：R=H、-COOR。-CN、-OR、脂烃基、芳烃基等.4)反应过程(机理)与应用举例(OC2H5)2POCH2RNaNH2(OC2H5)2POCHRCO+COP(OEt)2CHROCOP(OEt)2CHROCCHR(OC2H5)2POO+溶剂：二氧六环、DMF、THF、1,2-二甲氧基乙烷等；常用碱性催化剂：NaNH2、KNH2、NaH、n-C4H9Li、t-C4H9K等。(C2H5O)3P+BrCH2COOC2H5(C2H5O)2PCH2COOC2H5ONaH/phHr.t(C2H5O)2PCHCOOC2H5ONaO/phH30℃,5~7minCHCOOC2H570%C6H5COOCH=CHCHOC6H5COOCH=CHCH=CHCOOC2H5酮α,β-不饱和醛(C2H5O)2PCHOCCOCCCC2H5C2H5C2H5C2H5CH3COOC2H5CH3COOC2H5+NaH81%PhCCPhOO(C2H5O)2PCH2C6H5O+PhCHCCCHPhPhPhNaH50%烯酮双酮产品以E式为主!5)W-Horner反应与Wittig反应的比较(C2H5O)2PCHCOC6H5O+PhCHO+PhCHOCHCHCOPhTHF/ref.30hr.t.放热Ph3P-CHCOC6H5a.Horner试剂稳定性高，活性大，能与难以进行wittig反应的芳醛、酮反应；b.产品易于分离纯化，因所产生的膦酸酯易形成水溶性的磷酸盐，可和非水溶性的烯烃分离；c.立体选择性高，产品以E式为主；d.Horner试剂膦酸酯等易得价廉。Horner-Wadsworth-EmmonsReaction(Wittig-HornerReaction):Definition:Alkeneformationfromcarbonylcompoundsandaphosphonatecarbanion.二、羰基α位亚甲基化反应(一)Knoevenagel反应1、定义与反应通式：H2CXYCRR'ORCR1CXY++H2OCat.活性亚甲基化合物：如丙二酸酯、氰乙酸酯、β-酯酸酯、等，X,Y为：-CN,-NO2,-COR2,-COOR2,-CONHR2,etc.常用苯、甲苯回流带水，利于反应进行.Cat：吡啶、哌啶、二乙胺、氨、氢氧化钠、碳酸钠等，反应结果得α,β-不饱和化合物(一般为E式烯烃)，即在羰基α-碳上引入亚甲。2、反应机理机理一：类似醛醇缩合H2CXYRCR'ORCR'OH+BHHCXYRCR'CXYB++BHRCR'OHRCR'CHXYOHBRCR'CXYOH机理二：H2CXYRCR'ORCR'OHNH3RCR'NH2+NH4+H2OHCXY+HRCR'NH2HCXYHRCR'NH3CXYHRCR'CXY-NH4亚胺过渡态3、举例分析CH3COCH3CH2(CN)2/H2NCH2CH2COOHPhH/(CH3)3CCOCH3CCCCH3CH3CCNCNCNCNH3C(CH3)3CCH2(CN)2/H2NCH2CH2COOHPhH/92%48%丙二腈类位阻大，反应困难，收率低