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LOGO药物分析第三章药物的杂质检查CompanyLogo第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度1.纯度（Purities）药物的纯净程度。2.杂质(Impurities)药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。简言之:任何影响药品纯度的物质。CompanyLogo第一节药物的杂质与限量一、药物的杂质与纯度药物的纯度需综合考虑药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定,综合评定。CompanyLogo药物纯度与试剂纯度第一节药物的杂质与限量共同点——均规定所含杂质的种类和限量。不同点①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和.不合格品。②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。化学试剂——一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯〕化学试剂不能代替药品！CompanyLogo第一节药物的杂质与限量二、杂质的来源与种类杂质的来源生产过程储藏过程合成过程中:原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽；制剂过程:试剂、溶剂、还原剂残留异构体、多晶体；使用过程:金属器皿、装置、工具引入的金属杂质。在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化。CompanyLogo第一节药物的杂质与限量生产过程中引入杂质例子:双氯非那胺ClClClClSO2ClSO2NH2ClClSO2ClSO2ClClClSO2NH2SO2NH2氯磺化ClSO3H胺化NH4OH胺化NH4OH（反应不完全引入邻二氯苯）（分解产生氯化铵）（未洗净引入氯化物）CompanyLogo第一节药物的杂质与限量贮藏过程中引入的杂质例子:抗甲状腺药卡比马唑CHOC2H5ClCH2OC2H5CHOC2H5CH2OC2H5H3CHNNNCH3SHNNCH3SCOOC2H5NNSCOOC2H5CH3胺化CH3NH2，CH3OH环合KSCN缩合ClCOOC2H5,C5H5N重排（甲巯咪唑）CompanyLogo第一节药物的杂质与限量按毒性分类杂质的种类毒性杂质和信号杂质按来源分类按理化性质分类工艺杂质、降解杂质、反应物和试剂中混入的杂质有机杂质、无机杂质、残留溶剂一般杂质和特殊杂质自然界分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，它们含量的高低与生产工艺水平密切相关。所以也常称为信号杂质。是指在特定的药物生产和贮藏过程中引入的杂质，也称有关物质。这类杂质随药物不同则不同。CompanyLogo三、杂质的限量(LimitTest)药物中所含杂质的最大允许量。通常用百分之几或百万分之几(partspermillion,ppm)杂质限量控制限量检查对照法灵敏度法比较法定量测定杂质含量注意平行原则第一节药物的杂质与限量CompanyLogo第一节药物的杂质与限量对照法：又叫限量检查法，系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果（比色或比浊）。以确定杂质含量是否超过限量。该法应该注意平行原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应。如加入的试剂、反应的温度、放置的时间均应相等，这样的结果才有可比性。CompanyLogo第一节药物的杂质与限量灵敏度法：在供试品溶液中加入一定量试剂，在一定条件下反应，不得有正反应出现。比较法：系指取供试品一定量依法检查，测得待检杂质的吸收度等与规定的限量比较，不得更大。杂质限量计算法如下：CompanyLogo第一节药物的杂质与限量％供试品量杂质最大允许量杂质限量100(%)％供试品量标准溶液的体积标准溶液的浓度100%100SVC(%)L注意：1.单位统一！2.实际测试样品的取用量CompanyLogo量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置50ml纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μgCl-/ml)1.5ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。C=10μg/mlV=1.5mlS=?L=CVS× 100%=10××1.510-60.3025—200××100%=0.04%（标准溶液浓度）（标准溶液体积）（供试品量）CompanyLogo第一节药物的杂质与限量示例二谷氨酸钠中重金属的检查：取本品1.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲溶液（pH3.5)2ml，依法检查，与标准铅溶液（10μgPb/ml）所呈的颜色相比不得更深，已知重金属的限量为百万分之十，求算应取标准铅溶液（V）多少毫升？L=CVS×100%=×100%LSVC×=×100%LSVC=10××10-61.01010-6=1.0(ml)CompanyLogo置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量V样品=100mlC酮体=?S样品=0.2gA=εbcE1%1cm=εbc=ε×1×1100ε=100E1%1cm1%：g/ml,b=1cm（）C酮体=Aε=A100E1%1cm=0.05435×=1.15× 10-6100C样品=0.2100=2.0×10-3g/mlL=C酮体C样品× 100%=1.15××10-610-32.0=0.06%g/ml第一节药物的杂质与限量此处此处CompanyLogo．定义一定条件下，吸光物质在单位浓度及单位液层厚度时的吸光度，叫这个物质的吸光系数。2．两种表示方法(1)摩尔吸光系数(ε)：一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1mol/L，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度。(2)百分吸光系数：一定波长下，吸光物质的溶液浓度为1g/100ml(1%)，液层厚度为1cm时，溶液的吸光度。(3)两种表示方法的换算关系设吸光物质的摩尔质量为Mg/mol，则1mol/L＝Mg/1000ml＝M/10·1g/100ml∴ε＝M/10·Ecm%11Ecm%11CompanyLogo加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml]5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？%1.0%10010.00.5100102SVCL3第一节药物的杂质与限量CompanyLogo加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μgPb)的体积。ml0.11010101040202CLSV66第一节药物的杂质与限量CompanyLogo第二节杂质的检查方法一般有化学方法、色谱方法、光谱方法、物理方法化学方法：显色ClOHCONO2NHCl杂质：5-氯水杨酸杂质：2-氯-4-硝基苯胺药物：氯硝柳胺ClOHOHOClOOOFe/3+FeCl3紫色配合物杂质：5-氯水杨酸CompanyLogo杂质：2-氯-4-硝基苯胺CompanyLogo沉淀反应盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:生成沉淀H2NNH2+CHOOHHCOHNNH2+H2O杂质：游离肼NNNHNH2．HClCHOCNH2NNH2·H2OHCl盐酸肼屈嗪CompanyLogo其它:生成气体或者滴定法生成气体:NH3滴定法:如硫酸亚铁中的高铁盐检查2Fe3+2KI2Fe2+I22K++++++I22Na2S2O32NaINa2S4O6书上反应式有误，你们发现了吗？碘的显色CompanyLogo第二节杂质的检查方法二:色谱法是杂质检查的首选方法1TLC法：(1)杂质对照法:取供试品溶液和一定浓度杂质对照品溶液，分别点样于同一薄层板上展开，进行斑点定位。将杂质斑点进行对应比较判断。(2)供试品溶液自身稀释法:将一定浓度供试品溶液进行稀释并作为对照溶液，然后与供试品溶液在同一板上展开比较。(3)杂质对照品与供试品溶液自身稀释对照并用法。(4)对照药物法:采用与供试品相同药物作为对照，比较斑点、颜色。并进行对比控制。以后常用术语，要知道操作方法CompanyLogo色谱法，注意计算方法，外标法，加校正因子的计算方法。f=AS/CSAR/CRCX=AXAs/CS''f·s：已知药物对照品；R：已知杂质对照品；X：未知杂质S’：另一已知药物CompanyLogo气相色谱法气相色谱法：挥发性杂质的检测计算方法：标准溶液加入法+AisAxCX△CX△CXCX=CX(Ais/AX)-1=光谱法:看书CompanyLogo第二节一般杂质的检查方法(四)热分析法（Thermalanalysis）测定物质的物理化学性质与温度关系的仪器分析方法。热重分析法(ThermogravimetricAnalysis,TGA)差热分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)差示扫描量热法(DifferentialScanningCalorimetry,DSC)CompanyLogo热重分析法(TGA)TWW供试品TGA热重曲线WT结晶水失重台阶应用热天平在程序控温的条件下测量物质的质量随温度变化的热分析技术,可计算出样品在相应温度范围内减失质量的百分率.CompanyLogo特点分析样品用量少,适