03非口服给药的吸收

第三章非口服给药的吸收第一节注射给药(parenteraldrugdelivery)一、给药部位与吸收途径注射方式：静脉、肌肉、皮内、皮下、鞘内、关节腔、玻璃体内等静脉注射分布：静脉→心→肺（肺首过效应）→心→体动脉→全身、作用部位应缓慢进行肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药物必须静脉注射静脉注射容量小于50ml、大容量采用静脉滴注水溶液或乳剂肌内注射较安全吸收方式：→血流→淋巴：大分子药物吸收程度与静注相当，但与注射部位有关容量一般为2～5ml溶液、乳剂、混悬剂溶媒为水、复合溶媒、油有肺首过效应透过脂质膜：多数药物透过微孔：水溶性小分子缓释皮下与皮内注射血流慢，药效慢注射液不应有刺激性皮下注射容量1～2ml、皮内注射容量0.1～0.2ml药效可能与注射部位有关皮内注射药物难以进入体循环，一般用作诊断与过敏试验其它注射方式动脉注射：直接靶向作用部位生物利用度最大风险大，极少用腹腔注射：有肝首过效应风险大，多用于动物试验鞘内注射：克服血脑屏障二、影响注射给药吸收的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素生理因素药物的理化性质剂型因素生理因素注射部位：上臂三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌水溶性大分子和油溶液可通过淋巴吸收按摩和热敷、运动肾上腺素收缩血管，合用减少吸收药物的理化性质分子量解离度和脂溶性影响不大：毛细血管壁的膜孔半径3nm，允许＜800的药物分子通过难溶性药及非水溶液：药物的溶解是限速过程蛋白结合：蛋白质结合物的解离速度＜透膜速率时，成为限速过程。小大血管吸收淋巴管吸收分子量毛细血管的分类连续Cap有孔Cap血窦管腔小小大且不规则管壁较厚薄较薄细胞连接紧密连接紧密连接不明显吞饮小泡多少无内皮窗孔无多较大基膜连续完整连续不完整或无通透性小稍大最大分布肌组织、CT、肺、中枢神经系统肾血管球、胃肠粘膜、内分泌腺肝、脾、红骨髓、内分泌腺剂型因素释放速率：水溶液＞水混悬液＞油溶液＞O/W型乳剂＞W/O型乳剂＞油混悬剂溶液型注射剂混合溶媒：注射后药物可能析出严重偏离生理pH的情况渗透压：低渗？高渗？以油为溶媒：缓释、淋巴转运高分子附加剂：提高粘度、药物载体混悬型注射剂有溶出与扩散过程溶出是吸收的限速过程粘度增加，溶出变慢，扩散变慢0.1～2m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月乳剂型注射剂O/W型乳剂，粒径为1m左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用肌肉注射主要通过淋巴系统吸收长效作用第二节口腔粘膜给药局部治疗：漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂全身作用：舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片口腔粘膜给药的优势1.生物利用度较高绕过肝首过效应唾液代谢酶较少、pH=5.8~7.42.给药方便，患者易于接受一、口腔粘膜的结构与生理粘膜结构咀嚼粘膜：硬腭和牙龈表面。高度角质化内衬粘膜：除舌背部以外的口腔组织表面，未角质化特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜与内衬粘膜的特性颊粘膜(buccalmucosa)和舌下粘膜(sublingualmucosa)是药物全身吸收的良好部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位口腔粘膜的血流走向毛细血管颈内静脉心脏组织器官绕过肝首过效应口腔的代谢酶唾液pH=5.8~7.4，代谢酶较少、活性低二、影响口腔粘膜吸收的因素生理因素吸收速度介于皮肤与小肠粘膜之间。复层扁平细胞是吸收的主要屏障舌下＞颊＞牙龈＞腭吸收途径：跨细胞途径：以被动扩散为主，脂溶性药物较易细胞间途径：小分子药物矫味唾液的冲洗作用：缩短释药时间剂型因素舌下给药制剂：适用于：首过效应强；剂量小、作用强、速效的脂溶性药物可为片剂、喷雾剂等颊膜给药制剂：避免胃肠道代谢吸收较舌下慢，药物停留时间短生物粘附制剂可提高滞留与吸收药物性质的影响：分子量、pH－分配学说水性小分子药物：细胞间途径吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等三、口腔粘膜给药的研究方法体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔粘膜进行，以猪较为常用体内法口腔灌流给药装置在体扩散池第三节皮肤给药局部或全身作用经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystem)贴片(patches)软膏剂(ointments)一、皮肤的结构与药物的转运皮肤的结构角质层示意图药物在皮肤中的转运表皮途径－主要途径跨细胞途径（Transcellularroute）细胞间途径（Intercellularroute）附属器官途径－大分子、离子型药物汗腺途径毛囊途径表皮途径示意图毛囊途径示意图二、影响药物经皮渗透的因素生理因素主要影响因素：个体差异、动物种属、年龄、性别、用药部位、皮肤的状态部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞手臂＞腿部＞胸部皮肤的水化作用微生物的降解作用角质层的积蓄问题病理状态温度剂型因素药物理化性质：分子量：＞600Dalton的药物难以透过脂溶性：油/水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层分子型易透过理想候选药物：剂量小、药效强的小分子脂溶性、低熔点药物给药系统的性质药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。基质对药物的亲和力不应太大。介质的影响：药物活度、亲和力给药系统的pH值：药物解离给药系统的表面积载体促透：脂质体、传递体、醇质体、微乳透皮吸收促进剂作用机制作用于角质层的脂质双分子层：增加其通透性作用于药物：增加其活度、浓度梯度种类：月桂氮酮(Azone)、脂肪酸、脂肪酸酯、芳香精油、吐温类、SDS、醇类、DMSO、尿素、水杨酸、环糊精、氨基酸等离子导入技术利用直流电将离子型药物经由电极定位导入皮肤和粘膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。其它促进透皮吸收的方法电致孔法透皮微针超声导入法激光导入法磁导入法红外法三、经皮吸收的研究方法体外经皮渗透研究体内研究第四节鼻粘膜给药局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏全身作用口服吸收差的药物、多肽和蛋白质药物优点：血流丰富、粘膜通透性高，吸收快；避开肝首过效应，胃肠道作用；给药方便剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂、安乃近鼻腔喷雾剂一、鼻腔的结构和生理鼻腔生理鼻粘膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，有微绒毛，吸收面积大血流丰富，通透性高，吸收迅速有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径纤毛运动缩短吸收时间粘液影响药物的吸收蛋白水解酶影响药物的活性二、影响鼻粘膜吸收的因素生理因素经鼻腔吸收通道：跨细胞通道和细胞间通道，以前者为主。亲水性和离子型药物的吸收比其他粘膜部位好鼻腔分泌液的pH值鼻粘膜纤毛运动鼻腔分泌物含多种酶类，活性低鼻腔病理状态影响药物吸收剂型因素剂型：溶液、混悬液、气雾剂、喷雾剂、吸入剂、凝胶剂、生物黏附制剂、脂质体、微球、纳米粒药物脂溶性和解离度用量剂量药物的相对分子质量和粒度大小（Mw1000，粒径2～20um）药物或载体电荷吸收促进剂剂型因素蛋白与多肽类药物的吸收脑靶向：药物经嗅区直接入脑，绕过血脑屏障鼻腔免疫三、鼻粘膜吸收的研究方法体外法在体法体内法第五节肺部给药局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂一、呼吸器官的结构与生理吸收迅速：肺部总表面积约为100m2上皮细胞膜薄，通透性好，距血管近血流丰富，吸收距离短不受肝首过效应的影响肺首过效应：3%的巨噬细胞，吞噬作用肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，维持肺泡的正常形态和功能二、影响肺部药物吸收的因素生理因素纤毛运动：排除异物肺泡部位药物可停留24小时呼吸道直径与肺部停留的关系是否正确使用气雾剂呼吸量、频率粘液层可能减慢药物的吸收粘膜中的巨噬细胞与代谢酶药物的理化性质被动扩散为主要吸收方式分子量1000水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊粘膜快药物粒子大小：吸入气雾剂的粒径0.5～5um吸入的药物应能溶解在粘液中第六节直肠与阴道给药一、直肠的解剖与生理长12～20cm，直肠液体量2～3ml，pH：7.3，无缓冲能力直肠粘膜：上皮、粘膜固有层、粘膜肌层。上皮：柱状细胞，排列紧密无绒毛、皱褶少，液体容量低，吸收面积小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位。直肠部位的血液循环直肠药物吸收的途径：直肠上静脉，经门静脉至肝脏直肠中、下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直接进入体循环药物的直肠吸收与给药部位有关栓剂进入直肠的深度愈小，药物不经肝脏的量愈多。二、影响直肠粘膜吸收的因素生理因素药物主要通过类脂质膜透过直肠粘膜水性孔道少，分子量大于300的极性分子难以透过pH值的影响：直肠局部缓冲能力差，pH由溶解的药物决定。内容物影响吸收水溶出差的药物溶出为吸收的限速过程，生物利用度往往有问题剂型因素主要适用于口服吸收差，或不能口服的病人药物的脂溶性和解离度：遵循pH-分配学说药物的溶解度和粒度灌肠剂快于栓剂栓剂受基质的影响较大：水性基质：缓慢溶解，较适用于油性药物油脂性基质：迅速软化，适用于水性药物吸收促进剂非离子型表面剂脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯羧酸盐胆酸盐：甘氨酸钠、牛磺胆酸钠氨基酸类环糊精及其衍生物三、阴道的解剖与生理阴道粘膜：上皮、固有层上皮：复层扁平细胞固有层：上层、中层、基底层，有血管分布阴道粘膜受女性激素的调控，发生周期性变化子宫内膜增殖期：上皮逐渐增厚，细胞连接部位逐渐紧密增殖未期：上皮细胞之间相互粘着，细胞间孔道十分狭窄黄体期：细胞间孔道变宽，药物渗透增加更年期粘膜变薄，药物渗透增加妊娠期：血管增生，上皮增厚，渗透性低四、影响阴道粘膜吸收的因素生理因素较鼻腔、直肠药物吸收慢，时滞长。受生理周期的影响大血管分布丰富宫内给药系统剂型因素铺展性与疗效：铺展性取决于辅料的亲水性和粘度制剂处方影响药物在阴道粘膜表面的药量和接触时间难溶性药物的吸收限速过程是溶出过程可避开肝首过效应第七节眼部给药主要发挥局部作用：缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染剂型：水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、软膏、眼用膜剂一、眼的结构与生理眼：眼睑、眼球、眼附属器眼球眼附属器二、药物吸收途径角膜途径：角膜→前房→虹膜脂溶性、水溶性兼容的药物易通过结膜途径：结膜→巩膜→眼球后部三、影响眼部吸收的因素角膜的通透性：大多数需发挥局部作用的药物，需要透过角膜进入房水，然后再分布于周边组织。角膜损伤导致药物吸收迅速增加，可能导致不利结果。角膜前影响因素滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，保留时间：4～10min结膜囊最高容量30ul，滴眼剂每滴50～70ul提高药物眼部给药生物利用度的方法增加制剂粘度减少给药体积调节适当的pH值、渗透压和表面张力应用软膏、膜剂、其它新剂型（原位凝胶、微球、脂质体等）