06第六章杂环化合物合成

第六章杂环化合物的合成SynthesisofHeterocyclicCompounds中国药科大学姚其正概述从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/3为杂环化合物；主要是含N、O、S和P杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的C原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。本章主要介绍一些含N芳香杂环化合物的合成。第一节环合策略和环合反应原理1、环合策略结构剖析-逆向分析-环合方式选择-确定合成路线.2、环合反应原理(环合方法学)1)环合中最常用的反应类型—缩合反应应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。2)环加成反应(1)分子内环加成----电环化反应即分子内的周环反应(PericyclicReactions)，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中较少使用到，但仍有了解的必要。基态激发态HOMOLUMOHOMOLUMO补充复习知识:分子轨道的对称性HOMOLUMOHOMOLUMO4n个-电子体系4n+2个-电子体系乙烯的和轨道的对称性C2C2m2m2m1m1M1面的对称性对称(S)反对称(A)对称(S)反对称(A)丁二烯C2轴的对称性反对称(A)对称(S)反对称(A)对称(S)M1面的对称性对称(S)对称(S)反对称(A)反对称(A)环丁烯C2轴的对称性对称(S)反对称(A)对称(S)反对称(A)分子轨道对称性的意义•对m1的对称性：对称、反对称、对称、反对称…..•对C2的对称性：反对称、对称、反对称、对称……•对称性交替变化的规律，对于讨论周环反应过程的立体化学选择规则和特点十分重要。•分子轨道必须具有对称性，不能用非对称的分子轨道。前线轨道理论•1952年，福井谦一，前线电子，前线轨道前线轨道理论。•Highestoccupiedmolecularorbital(HOMO)——最高已占轨道•Lowestunoccupiedmolecularorbital(LUMO)——最低未占轨道•Frontiermolecularorbitals前线轨道——HOMO,LUMO前线轨道理论要点•前线电子的作用类似于单个原子中的价电子。•前线轨道在分子反应中起着主要作用。•HOMO对电子的束缚较松弛，具有电子供体的性质。•LUMO对电子的亲和力较强，具有电子受体的性质。分子轨道对称守恒原理•1970年,Woodward-Hoffmann•要点：–化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的，即由原料到产物，轨道的对称性始终不变。–分子轨道的对称性控制着整个反应的进程。电环化反应ElectrocyclicReactions开链-电子体系末端形成一个单键而关环或其逆反应。CH3CH3HHCH3HHCH3CH3HHCH3HHCH3CH3175℃175℃hv(2E,4Z)-(2E,4E)-cis-trans-顺旋顺旋对旋(+)4n个电子体系轨道对称性HOMOLUMOHOMO基态激发态加热光照4n+2个电子体系CH3CH3HHCH3HHCH3CH3CH3HHCH3HHCH3hv(2E,4Z,6E)-Octatriene(2E,4Z,6Z)-Octatrienecis-trans-对旋对旋顺旋轨道对称性HOMO激发态LUMOHOMO基态加热光照电环化反应的规律4n个-电子体系——加热：顺旋，对称性允许光照：对旋，对称性允许4n+2个-电子体系——加热：对旋，对称性允许光照：顺旋，对称性允许OOHHOHHhv顺旋对旋(2)分子间环加成a.加成类型由成环的大小，形成σ键的数量，以及环原子的数量来划分b.分子间环加成的过程不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：+bcaedbcdea+bcaedbcdeabcdeabcdeabcdeabcdeabcedaor(协同过程)orororac亲核进攻,亲电进攻::ABc.环加成反应的理论基础：Woodward-Hoffmann规则和前线轨道理论第二节吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物二氢吡啶类(Dihydropyridine,DHP，或称：Dipine类药物)硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、氨氯地平、尼伐地平、等NHH3CR1R3OOCCOOR2R5R4HR1=CH3,R2=CH3,R3=CH3,R4=NO2,R5=H硝苯地平R1=R2=CH3,R3=CH2CH2NCH2C6H5,R4=H,R5=NO2尼卡地平R1=CH2OCH2CH2NH2,R2=C2H5,R3=CH3,R4=CI,R5=H氨氯地平R1=CH3,R2=CH2CH(CH3)2,R3=CH3,R4=NO2,R5=H尼索地平其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生素VB6、驱虫啶、等NNCO2HCONHNHRNHNCH2OHCH2OHHOH3CCH2CH2OCH3Cl烟酸异烟肼类VB6驱虫啶NisoniazideCONHNH2(异烟肼)2、吡啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyridines)1)From1,5-dicarbonylcompounds(直接环合法)常用1,5-戊二醛衍生物作起始物OOHHHNH3NHHoxidationN-H2ONMe2OMe+OOONH3EtOHNHNHNO3NH2OH.HCl举例：也可以戊烯二酮(醛)作起始物：O+OONH3NOPhPhCH3PhOHClO4/Ac2O+OPhPhPhNPhPhPh+NH31,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：OHOOOHOHHOOO2NH3NHOOOHONHNHOOHNH2NH2OOHONH2CONH270%H2SO4130oCNH2OONH2CONH2-NH3NHOOCONH2NHOOHCONH2丙酮二羧酸柠檬三酰胺2)HantzschSynthesis(fromaldehyde,twomolesofβ-dicarbonylcompounds)由Hantzsch于上世纪60年代发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。R'ROORCHORR'OO-3H2ONR'R'RRROONHR'R'RRROOHOxidationHantzsch法已成为合成Dipine类抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成：NO2CHOCH3COCH2CO2CH3NH3NHH3CH3COOCNO2COOCH3H2NCH3HNH2H3CH3COOCNO2NH2CH3COOCH3-NH3H3CH3COOCNO2NHCH3COOCH33)UnsymmetricalpyridineSynthesis，又称：Hantzsch变易法OOHOH2NHNO+OOHNHOCNH2NCNO+95oC2dEtOH60oCCEtOCH+H2NMeCO2EtAcOHNEtMeCO2Et90%HPhO+OAl2O3/Mg(NO3)2/NH4F460℃NPhNH3+4)ByAza-Diels-AlderReactionNOMeCNaqAcOH95℃NOMeCN-HCNNHOMe28%+NOHHXNOHXH-H2ONXNHO-HX+第三节喹啉衍生物的合成1、概述NCONH(CH2)2NEt2OC4H9NCO2HPh辛可卡因辛可芬2、常用合成方法常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。NCCCCNCCCCNCCCCNCCCN(I)(II)(III)(IV)(V)3、吡啶衍生物的合成(SynthesisofQuinolines)1)Fromarylaminesand1,3-dicarbonylcompoundsa)TheCombesSynthesis(I类合成法)MeOMeONH2+OONHOMeOMeONMeOMeOMeMe75%H2SO4(C)b)Conrad-Limpach-KnorrSynthesis(I类合成法)以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二酮衍生物与苯胺反应：ClNH2CO2EtOEtOO+AcOH40℃NHOEtOCO2EtClmineraloil250℃ClNHOCO2Et80%80%氯喹中间体Kineticcontrolvs.thermodynamiccontrolNH2OEtOONHOEtOMert140℃(TC)NHMeOO250℃250℃NHOMeNHMeO70%50%(KC)LowT-----kineticcontrolHighT-----thermodynamiccontrol2)Fromarylaminesandα,β-unsaturatedcarbonylcompounds(I类合成法)a)TheSkraupSynthesisNH2+H2SO4(C)/PhNO2130℃N85%NHHONHOH-H2ONHOxidationHOOHOHHOHOHOH2SO4(C)/PhNO2NH2HOOHOHNOMeNH2HOOHOHNOMeeg.:b)TheDoebner-VonMillerVariationα,β-unsaturatedaldehydesandketonesareusedinplaceofglycerolina).MeNH2+OMeZnCl2/FeCl3EtOH/NMeMeNMeMenotobserved!!（65%）原始的Doebner-VonMillerMethode如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：NH2+OHNHNMe2MeNMePh-PhNH2[O]2CH3CHOOHMe3)FromOrtho-acylanilines(II类合成法)a)TheFriedländerSynthesisPhONH2+OMeKOHEtOH/0℃NNPhMeMePhEt88%71%AcOH/cat.H2SO4(c)HONH2NO2NNNNO2OHOeg.:b)ThePfitzingerSynthesisMeNH2CCl3CHOH2OH2NOHHClMeNHNOHOH2SO4(c)65℃NHOOMe(80%)(90%)(Isatin,靛红)KOHrtNH2MeCO2KONOPhMeCO2H100℃(73%)MeCH3COCH2OPh4)V类型的喹啉合成法喹诺酮类抗菌药物常用该法合成，我国汪敦佳等人合成环丙沙星的路线如下：ClClFCMeO(MeO)2CONaOMeClClFCOCH2CO2MeHC(OEt)2Ac2OClClFCOCCO2MeHCNHClClFCOCCO2MeHCOEtNH2-EtOHK2CO3DMFClFOCO2MeN水解ClFOCO2HNNNHCEtOO(1)(2)OH-,H+NFOCO2HNHNNFOCO2HNHNHCl/H2OHClH2O第四节嘧啶衍生物的合成(RingSynthesisofPyrimidines)1、引言含单独嘧啶环和含有嘧啶环的化学或生物合成的，以及从天然产物中分离的药物在所有药物中占有的数量为最多，同时几乎复盖所有的药物种类，如其中包括：抗菌的磺胺嘧啶类，镇静和催眠用的巴比土酸类，抗病毒和抗肿瘤的嘧啶及其核苷，抗疟、降压的嘧啶类药物，以及维生素类(如VB1)等，所以，掌握合成嘧啶类化合物的方法与原理极为重要。2、嘧啶的化学合成根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，最好的嘧啶合成路径为类型Ⅰ，事实上也是类型Ⅰ最常用，它是由N-C-N和C-