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第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一概述概念：将固态或液态药物(称为囊心物)包裹在天然的或合成的高分子材料(称为囊材)中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊。其直径为1～5000um。特点：①提高药物的稳定性;②掩盖药物的不良嗅味;③防止药物在胃肠道内失活;④缓释或控释放;⑤使液态药物固态化;⑥减少药物的配伍变化;⑦使药物浓集于靶区【经典真题】药物微囊化的特点不包括A.可改善制剂外观B.可提高药物稳定性C.可掩盖药物不良臭味D.可达到控制药物释放的目的E.可减少药物的配伍变化答案：A二、常用囊材分为三大类：1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。3.合成高分子囊材：1)非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。2)可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)等。【经典真题】属于天然高分子微囊囊材的有A.乙基纤维素B.明胶C.阿拉伯胶D.聚乳酸E.壳聚糖答案：BCEA.聚乳酸B.硅橡胶C.卡波姆D.明胶一阿拉伯胶E.醋酸纤维素常用的非生物降解型植入剂材料是水不溶性包衣材料是人工合成的可生物降解的微囊材料是答案：B、E、A三、微囊化方法微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。1.物理化学法1)单凝聚法原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。2)复凝聚法原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料(如明胶与阿拉伯胶)作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。【经典真题】1.以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是A.甲醛B.硫酸钠C.乙醇D.丙酮E.氯化钠答案：A2.可用于复凝聚法制备微囊的材料是A.阿拉伯胶﹣琼脂B.西黄耆胶﹣阿拉伯胶C.阿拉伯胶﹣明胶D.西黄耆胶﹣果胶E.阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠答案：C3)除以上两个方法外还有：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。2.物理机械法将固体或液体药物在气相中进行微囊化的方法。具体有：喷雾干燥，空气悬浮，喷雾冻凝法等。3.化学法在溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应产生囊膜制成微囊的方法。具体有：界面缩聚法，辐射交联法等。【经典真题】1.微囊化方法中属化学法的是A.复凝聚法B.溶剂﹣非溶剂法C.辐射交联法D.喷雾干燥法E.A和B答案：C2.微囊的制备方法不包括A.薄膜分散法B.改变温度法C.凝聚法D.液中干燥法E.界面缩聚法答案：AA.界面缩聚法B.辐射交联法C.喷雾干燥法D.液中干燥法E.单凝聚法1.在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成微囊的方法是E2.从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法是D3.通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜以制备微囊的方法是A四、微囊中药物的释放1.释放机理1)透过囊壁扩散释药2)囊壁溶解释药3)囊壁降解释药2.影响药物释放速率的因素1)微囊粒径：在厚度相同的情况下，囊径越小释药越快。2)囊壁的厚度：囊材相同时，囊壁越厚，释药越慢。3)囊材的理化性质：孔隙率较小的囊材，释药较慢。常用几种材料形成的囊壁释药速度的比较：明胶乙基纤维素苯乙烯-马来酐共聚物聚酰胺4)药物的性质：在囊材等相同时，溶解度大的药物释药较快，药物在囊壁与水间的分配系数影响药物的释放速度，将药物制成溶解度小的衍生物，再囊化可使药物缓释。成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。5)附加剂的性质：加入疏水性物质如硬脂酸、蜂蜡、十六醇等，可使药物缓释6)工艺条件：成囊时采用不同工艺，对释药速度有影响。7)pH值的影响：不同pH值对释药速度有影响。8)离子强度的影响：在不同的释放介质中微囊的释药速度不同。影响微囊中药物释放速度的因素包括A.囊壁的厚度B.微囊的粒径C.药物的性质D.微囊的载药量E.囊壁的物理化学性质答案：ABCEA.聚酰胺B.苯乙烯C.巴西棕榈蜡D.PVPE.明胶延缓微囊中药物释放的附加剂C释药速度快的微囊材料E【经典真题】1.微囊化方法中属化学法的是A.复凝聚法B.溶剂﹣非溶剂法C.辐射交联法D.喷雾干燥法E.A和B答案：C2.微囊的制备方法不包括A.薄膜分散法B.改变温度法C.凝聚法D.液中干燥法E.界面缩聚法答案：AA.界面缩聚法B.辐射交联法C.喷雾干燥法D.液中干燥法E.单凝聚法1.在一种高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低囊材溶解度而凝聚成微囊的方法是E2.从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法是D3.通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，生成微囊囊膜以制备微囊的方法是A五、微囊的质量评价1.微囊的粒径与囊形(1)测定方法：常用光学或电子显微镜。(2)标准：1)符合药典中混悬剂标准(肌注2)符合药典中静脉注射标准(静脉靶向)2.含量测定：常用溶媒提取法3.药物载量与包封率|：粉末微囊仅测载药量载药量=(微囊内药量/微囊总质量)×100%载药量=[(微囊内药量/微囊内药量+介质中药量)]×100%4.药物释放速度：根据剂型要求，按中国药典现行版进行第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第二节包合物一、概述包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：特点：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，影响药物的吸收和起效时间，防止挥发性药物成分的散失，掩盖药物的不良气味或味道，调节药物的释放速度，使液态药物粉末化，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。【经典真题】下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是A.增大药物的溶解度B.提高药物的稳定性C.使液态药物粉末化D.使药物具靶向性E.提高药物的生物利用度答案：D关于包合物的错误表述是A.包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊B.包合过程是物理过程而不是化学过程C.药物被包合后，可提高稳定性D.包合物具有靶向作用E.包合物可提高药物的生物利用度答案：D环糊精包合物在药剂学中常用于A.提高药物溶解度B.液体药物粉末化C.提高药物稳定性D.制备靶向制剂E.避免药物的首过效应答案：ABC二、包合材料(一)环糊精(CD)1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：(1)无机药物不宜用环糊精包合;(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃;(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。(4)一般环糊精与药物包合比为1：1。(二)环糊精衍生物1.水溶性β-CD衍生物：(1)甲基衍生物、羟丙基衍生物、葡萄糖基衍生物(2)G-β-CD溶解度增大，可注射用。2.疏水性β-CD衍生物：乙基-β-CD可制缓释制剂。【经典真题】A.α﹣环糊精B.β﹣环糊精C.γ﹣环糊精D.甲基﹣β﹣环糊精E.乙基﹣β﹣环糊精1.由6个葡萄糖分子构成的是A2.被收载入《中国药典》的是B3.亲水性环糊精是D4.疏水性环糊精是E三、常用包合方法1.饱和溶液法;2.研磨法3.喷雾干燥法;4.冷冻干燥法。四、包合物的验证(一)相溶解度法(二)X-射线衍射法(三)热分析法(四)红外光谱法(五)核磁共振谱法(六)荧光光谱法第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第三节固体分散物一、概述(一)固体分散物的概念、分类与特点1.固体分散物：也称固体分散体，是固体药物分散在固体载体中制成的高度分散体系。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态，分散在另一种水溶性材料或难溶性、肠溶性载体材料中形成固体分散物。固体分散物再制成各种剂型，换可直接制成滴丸。2.特点：大大加速药物的溶出，提高药物的生物利用度，使之成为一种速效、高效的制剂;采用难溶性载体，可以达到缓释作用;采用肠溶性载体，可以控制药物仅在肠中释放。利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解与氧化，掩盖药物的不良气味和刺激性，也可使液态药物固体化;固体分散物存在的主要问题是不够稳定。(二)固体分散物的速释与缓释原理1.速释原理(1)药物的分散状态：载体中药物以分子态、胶体状态、亚稳定态、微晶态与无定形存在于载体材料中，载体材料还可以防止已分散的药物再聚集而粗化。药物溶解溶出速度快，有利于药物的吸收。不同状态存在的药物溶出速度比较为：分子态无定形微晶态(2)载体材料对药物溶出的促进作用1)水溶性载体材料提高了药物的可润湿性2)载体保证了药物的高度分散性(PEG)3)载体材料对药物有抑晶性(PVP)固体分散物的载体材料对药物溶出的促进作用包括A.脂质类载体材料形成网状骨架结构B.疏水性载体材料的黏度C.水溶性载体材料提高了药物的可润湿性D.载体材料保证了药物的高度分散性E.载体材料对药物有抑晶性答案：CDE2.缓释原理采用难溶性材料、脂质类制成的固体分散物具有缓释作用。二、固体分散物的载体材料(一)水溶性载体1.高分子聚合物：PEG4000～、PVPk30、PVPk902.表面活性剂：泊洛沙姆3.有机酸类：枸橼酸、酒石酸等4.糖(醇)类：右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等(二)难溶性载体1.纤维素：2.含有季铵基的聚丙烯酸树脂(E、RL、RS等3.其他类胆固醇、脂肪酸酯类(三)肠溶性载体1.纤维素类CAP、HPMCP等2.聚丙烯酸树脂(S、L型)【经典真题】A.明胶B.聚酰胺C.脂质类D.聚维酮E.β-CD1.适用于熔融法制备固体分散物的载体材料是C2.适用于溶剂法制备固体分散物的载体材料是D3.目前国内最常用的包合材料是E典型例题：PEG6000可用作A.固体分散体载体B.微囊材料c.胶囊中增塑剂D.片剂润滑剂E.栓剂基质答案ADE三、常用的固体分散物制备方法1.熔融法(药物对热稳定，可直接制成滴丸)2.溶剂法，也称共沉淀法(药物对热不稳定或易挥发)3.溶剂—熔融法4.溶剂-喷雾(冷冻)干燥法5.研磨法四、固体分散物的验证(一)热分析法(二)X-射线衍射法(三)红外光谱法(四)溶解度与溶出速度法(五)核磁共振法【经典真题】改善难溶性药物的溶出速度的方法有A.采用细颗粒压片B.制成固体分散体C.将药物微粉化D.制备研磨混合物E.吸附于载体后压片答案：BCDE固体分散物的制备方法包括A.溶剂法B.熔融法C.研磨法D.相分离一凝聚法E.重结晶法答案：ABC