10313002程浩

安徽中医药大学本科毕业论文（设计）埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备工艺研究姓名：程浩专业：10制药工程学号：10313002指导老师：汪金灿职称：副研究员实习单位：海南卫康制药（潜山）有限公司安徽中医药大学2014年6月安徽中医药大学药学院本科毕业生毕业论文（设计）承诺书本人按照毕业论文（设计）进度计划积极开展实验、实践研究活动，实事求是地做好实验、实践记录，所呈交的毕业论文（设计）是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除文中特别加以标注引用参考文献资料外，论文（设计）中所有数据均为自己研究成果，不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的工作已在论文中作了明确说明并表示谢意。毕业论文（设计）作者签名：毕业论文（设计）指导教师签名：日期：目录中文摘要..............................................1ABSTRACT............................................2前言..................................................31实验材料.............................................32处方研究.............................................42.1处方前研究.........................................42.2处方筛选...........................................52.2.1原辅料相容性试验..................................52.2.2成型性研究........................................62.2.3活性炭用量的确定..................................72.2.4pH值考察.........................................83工艺研究............................................103.1配液工艺研究......................................103.2共熔点的测定......................................103.3冻干曲线的确定.....................................114结果................................................125讨论................................................126结论................................................13参考文献.............................................14综述.................................................15参考文献.............................................22致谢.............................................241中文摘要目的：考虑临床中有口服疗法不适用的胃食管反流病患者，研究埃索美拉唑钠冻干粉针剂的最佳处方、制备工艺；方法：采用HPLC筛选处方，通过相关实验考察配液工艺、冻干曲线;结果:制成的埃索美拉唑钠冻干粉针剂外形较好，有关物质检查合格，且稳定性也符合标准；结论：该工艺稳定，适宜工业化生产。关键词：埃索美拉唑钠；最佳处方；配液工艺；冻干曲线；HPLC；2ABSTRACTObjective:Toconsidertheclinicaloraltherapyisnotapplicabletogastroesophagealrefluxdiseasepatients,studythebestprescriptionandpreparationtechnologyofesomeprazolesodiumfreeze-driedpowder.Methods:HPLCscreeningprescription,throughrelevantexperimentstudywithliquidprocess,freeze-driedcurve.Results:Esomeprazolesodiumfreeze-driedpowdermadebettershape,relatedsubstancesqualifiedandmeetthestabilitycriteria.Conclusion:Theprocessisstableandsuitableforindustrialproduction.Keywords:Esomeprazolesodium;Optimalprescription;Liquidprocess;freeze-dryingcurve;HPLC3埃索美拉唑钠冻干粉针剂的制备工艺研究前言胃食管反流病(GERD)是指过多的胃、十二指肠内容物反流入食管，引起烧心、反酸等，甚至有食管黏膜的病理性损害。GERD发病的危险因素包括年龄、性别、吸烟、体重指数(BMI)增加、过度饮酒、阿司匹林、非甾体抗炎药、抗胆碱能药物、体力劳动、社会因素、心身疾病、家族史等。GERD是常见疾病，全球不同地区患病率亦不相同。李兆申等[1]回顾总结了国内14年间近13万例接受内镜检查的病例，结果显示反流性食管炎（RE）的内镜检出率为2.95%，反流性食管炎的检出率正逐年升高。GERD的治疗目标为治愈食管炎、缓解症状，提高生活质量，预防并发症。其中改变生活方法连用药物治疗是目前GERD治疗指南的一线方案，而抑制胃酸分泌是目前治疗GERD的基本方法。埃索美拉唑作为新一代的质子泵抑制剂（PPI），是奥美拉唑的左旋异构体，是第一个发展为光学异构体的PPI。埃索美拉唑在抑酸效果上较泮托拉唑和奥美拉唑明显[2]。埃索美拉唑钠作为最常见的埃索美拉唑盐，能够降低对机体的刺激性，并且在机体内具有良好的溶解性，可提高药物的生物利用度，从而能够产生更理想药效，是目前治疗酸相关性疾病的首选药物。考虑临床中有口服疗法不适用的胃食管反流病（GERD）患者，开发埃索美拉唑钠冻干粉针剂，将具有很好的社会意义与经济效益。1实验材料埃索美拉唑钠原料药海南卫康制药（潜山）有限公司依地酸二钠湖南尔康制药股份有限公司活性炭新干县申新活性炭厂氢氧化钠湖南尔康制药股份有限公司注射用水海南卫康制药（潜山）有限公司4低硼硅玻璃管制注射剂瓶（10mL）沧州四星玻璃制管有限公司胶塞（20-D2-3）江苏博生医用新材料股份有限公司铝塑盖（20-ZB）天长市永康科技有限公司BP211D型十万分之一电子天平北京赛多利斯KQ-10DB型数控超声波清洗器昆山市超声仪器有限公司PB-20型PH计北京赛多利斯SSI1500型高效液相色谱仪美国科学精密仪器公司HJ-6A六连数显控温磁力搅拌器江苏金坛市金城国胜实验仪厂YRD9008A型真空冷冻干燥机上海玉成干燥设备有限公司2处方研究2.1处方前研究原料理化性质中文名称：埃索美拉唑钠英文名称：Esomeprazolesodium化学名称：S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑钠CAS号：161796-78-7结构式：分子式：C17H18N3NaO3S分子量：367.41理化性质：白色至浅黄色粉末。无臭，味微苦，遇光易变色。熔点122.0-128.0℃，5相对密度1.31g/cm3，在水和乙醇中易溶，在三氯甲烷微溶。注射用埃索美拉唑钠原研厂家为阿斯利康公司，美国FDA2005年3月1日正式批准注射用埃索美拉唑钠上市，规格有（按埃索美拉唑计）20mg、40mg。2009年国家食品药品监督管理局批准阿斯利康制药有限公司生产注射用埃索美拉唑钠，规格为（按埃索美拉唑计）40mg。阿斯利康生产的注射用埃索美拉唑钠主要成份为埃索美拉唑钠，辅料为依地酸二钠、氢氧化钠。2.2处方筛选2.2.1原辅料相容性试验参考原研药规格，确定开发规格为40mg/支，每支2mL。根据国家食品药品监督管理局审评中心使用金属离子螯合剂，建议首选依地酸钙钠的意见，为了客观评价原料与所使用的辅料相容性问题，根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，对优选的辅料进行辅料相容性研究。我们对原料与依地酸二钠和依地酸钙钠进行了相容性试验。表1原辅料相容性试验配比物料名称处方量（mg）埃索美拉唑钠（按埃索美拉唑计）40依地酸二钠1.5依地酸钙钠1.5分别将埃索美拉唑钠与依地酸二钠、埃索美拉唑钠与依地酸钙钠按上述样品比例混合。按照强光（4500±500Lx）照射、高温（60℃）和在25℃分别于相对湿度90%±5%条件下放置，开始做辅料相容性试验，于第5天和第10天分别取样，考察样品的性状、含量和有关物质。测定结果见表2、表3。6表2埃索美拉唑钠与依地酸二钠相容性试验结果条件性状含量（%）有关物质单杂(%)总杂(%)0天类白色粉末102.970.000.00光照5天类白色粉末100.510.100.46高温5天类白色粉末100.600.120.31高湿5天类白色粉末91.410.110.11光照10天类白色粉末98.810.110.50高温10天类白色粉末99.340.080.37高湿10天类白色粉末90.160.050.07表3埃索美拉唑钠与依地酸钙钠相容性试验结果条件性状含量（%）有关物质单杂(%)总杂(%)0天类白色粉末102.700.160.16光照5天类白色粉末100.020.420.50高温5天类白色粉末100.330.360.39高湿5天类白色粉末88.510.380.40光照10天类白色粉末98.120.540.69高温10天类白色粉末98.690.410.53高湿10天类白色粉末87.900.460.59由结果可知，埃索美拉唑钠与依地酸二钠在进行影响因素试验后，有关物质的量明显小于埃索美拉唑钠与依地酸钙钠相容性试验结果。从含量减少情况和杂质增加趋势来看，使用依地酸二钠作为络合剂，明显优于使用依地酸钙钠。根据上述试验结果，我们最终选用的辅料为依地酸二钠。2.2.2成型性研究作为常规的使用冻干方法生产出来的冻干制剂，一般都需要使用骨架剂，增加产品的成型效果。但是根据FDA批准的处方信息中，注射用埃索美拉唑钠没有使用骨架剂，只有络合剂依地酸二钠。考虑到最终的制剂成型，需要比较加入骨架剂和不加入骨架剂之间的区别。采用如下处方进行对比：7表4注射用埃索美拉唑钠成型性处方对比（以单位剂量计）样品一样品二埃索美拉唑钠（以埃索美拉唑计）40mg40mg甘露醇无200mg依地酸二钠1.5mg1.5mg注射用水2mL2mL分别将上述样品按100支的量，称量处方药品，配制成溶液，按每支2mL的量，灌装至西林瓶中，半压塞后送入冻干机，进行冷冻干燥。分别对比样品的成型性以及复溶性。表5注射用埃索美拉唑钠成型性对比结果外观成型性复溶性样品一白色冻干块状物好溶解样品二白色冻干块状物好溶解根据上述结果可知，样品在不使用骨架剂的情况下，也具有良好的成型性因此，确定处方中不加入骨架剂。2.2.3活性炭用量的确定药用活性炭是注射剂常规药用辅料，活性炭含有大量微孔，具有巨大的比表面积，能够有效的除去热原等物质。但活性炭的使用也会造成对主药的吸附，从而降低主药含量，所以需要选择合适的活性炭用量，既能够有效除去热原等物质，又能够对主药含量吸附较小。参考阿斯利康注射用埃索美拉唑钠的处方，暂定处方为：埃索美拉唑钠、依地酸二钠、氢氧化钠、注射用水，分别加入重量体积比为0、0.05%、0.1%、0.2%的活性炭。8表6注