10解热镇痛抗炎药

第二十章解热镇痛抗炎药【定义】具有解热、镇痛，多数还具有抗炎、抗风湿作用的药物。鉴于其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将其归入非甾体类抗炎药（non-steroidalanti-inflammatorydrugs，NSAIDS）。【作用机制】抑制合成前列腺素（PG）所必需的环氧酶（cyclo-oxygenase，COX），从而抑制PG合成。【COX的亚型】COX-1（结构型）COX-2（诱导型）生成固有的损伤性化学物理和生物因子诱导功能生理学：保护胃肠粘膜调节血小板聚集调节外周血管阻力调节肾血流量分布病理学：PG合成增加，引起发热、疼痛和炎症NSAIDs对COX-1和COX-2的不同作用NSAIDs的抑制作用生理性PGs合成减少致炎性PGs合成减少结构酶生理作用诱导酶，致炎作用解热、镇痛、抗炎等作用不良反应【各种PG的作用】细胞膜磷脂花生四烯酸PLA2PG白三烯(LT)脂氧酶COXPGE2：扩血管、发热、致痛PGF2：收缩支气管、致痛PGI2：扩血管、抑制Pt聚集TXA2：缩血管、促进Pt聚集损伤性刺激＋甾体抗炎药（糖皮质激素）－参与过敏反应支气管收缩WBC趋化诱发炎症非甾体类抗炎药（阿司匹林等）－【NSAIDs的共同作用】1.解热作用：降低发热者体温，对正常体温无影响。抑制中枢PG合成，降低体温调定点。2.镇痛作用特点：①作用部位在外周，抑制损伤局部PG合成。②作用强度中等③对炎性疼痛（属慢性持续性钝痛）有效，对急性锐痛、内脏绞痛无效④不产生欣快和成瘾性，无呼吸抑制3.抗炎抗风湿作用（苯胺类除外）：作用于外周作用于炎症早期，缓解红、肿、热、痛的症状。【分类】非选择性COX抑制药选择性COX-2抑制药：塞来昔布、美洛昔康水杨酸类：阿司匹林苯胺类：对乙酰氨基酚吡唑酮类：保泰松其他有机酸类：吲哚美辛布洛芬一、水杨酸类阿司匹林（aspirin），又称乙酰水杨酸【体内过程】1.口服吸收快2.体内水解为水杨酸，以盐的形式分布全身3.水杨酸与血浆蛋白结合率高4.消除速率与剂量有关＜1g，恒比消除，T1/22～3h＞1g，恒量消除，T1/2明显延长碱化尿液可加速排泄第一节非选择性环氧酶抑制药【药理作用及临床应用】与剂量相关1.解热镇痛、抗炎抗风湿作用：均较强解热镇痛：0.3-0.6g/次，3次/d，疗效迅速、肯定用于感冒发热(不单用)、头痛、牙痛、肌肉痛、月经痛等中等程度的疼痛（慢性钝痛）。抗炎抗风湿：3-5g/d，分4次服控制风湿热症状迅速而有效，迅速消除风湿性关节炎的红肿热痛。类风湿性关节炎也是首选药，但不能根治。机制：血小板中COX-1对阿司匹林的敏感性比血管内皮细胞中COX-1高采用小剂量（100mg/d）可有效抑制TXA2合成而较少影响PGI2合成，用于防止血栓形成。临床用于治疗缺血性心脏病和脑缺血病患者。3.其他：近年报道，COX-2过表达与老年性痴呆及癌症的发生、发展与转移有关。2.抗血栓形成：血栓形成与Pt聚集有关【不良反应】1.胃肠反应：最常见临床表现：上腹不适、恶心、呕吐，胃溃疡和无痛性出血机制：直接刺激，刺激CTZ抑制胃粘膜COX-1合成PG预防措施：饭后嚼碎服、用肠溶片或同服抗酸药、开发和应用选择性COX-2抑制剂。每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约11万人，其中死亡1.6万人。2.凝血障碍：常用量：抑制血小板聚集，延长出血时间大剂量、长期：抑制凝血酶原形成，加重出血倾向注意：凝血功能障碍者禁用，出血可用VitK对抗。术前1周停用（TXA2合成需血小板新生7~8d）。3.肾损害：水肿、多尿近年引起注意，老年、肝肾功不良者，少数会出现。可能与抑制PG有关，严重者会出现肾功衰竭。5.过敏反应：临床表现：皮疹，过敏性休克；阿司匹林哮喘。机制：阿斯匹林抑制PG合成，而白三烯合成增加，引起支气管收缩，诱发哮喘。治疗：Adr无效，用糖皮质激素和抗组胺药治疗。4.水杨酸反应：＞5g/d时出现的中毒反应临床表现：出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、听力减退，甚至精神失常。治疗：立即停药，静脉滴入碳酸氢钠溶液6.瑞夷（Reye）综合征：少见，病毒性感染伴发热的儿童和青少年可能发生严重肝功损害和脑病。7.药物相互作用：口服抗凝剂或糖皮质激素。【禁忌症】胃溃疡、凝血障碍、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹二、苯胺类对乙酰氨基酚（扑热息痛）——非那西丁代谢产物【特点】1.解热镇痛作用似阿司匹林,无明显抗炎作用。2.临床用于解热镇痛。3.无明显胃肠刺激和凝血障碍，过量致肝坏死。三、吲哚衍生物吲哚美辛（消炎痛）【特点】最强的COX抑制药之一1.抗炎抗风湿和解热镇痛作用强大。2.不良反应多而重：胃肠、CNS、造血、过敏3.临床仅用于其他药物效果不好或不能耐受的病例。如风湿性和类风湿性关节炎，用药不超过1个月。四、乙酸类双氯芬酸（扶他林）【特点】1.解热、镇痛、抗炎效应强于吲哚美辛。2.可在关节滑液中积聚，临床常用于风湿\类风湿关节炎，骨关节炎等。3.不良反应同阿司匹林，偶见肝损害。五、丙酸类布洛芬（芬必得）、萘普生【特点】1.抗炎、解热、镇痛作用均强。2.不良反应轻，尤胃肠刺激性小，适于长期服用。3.临床广泛用于风湿\类风湿关节炎，骨关节炎。六、吡唑酮类保泰松及其代谢产物羟基保泰松【特点】1.血浆蛋白结合率高达90%，缓慢释出，作用持久。2.抗炎抗风湿作用强，解热作用弱。3.临床主要用于风湿性和类风湿关节炎。可促进尿酸排泄，用于急性痛风。4.不良反应多而重：胃肠、肝肾、过敏第二节选择性环氧酶-2抑制剂塞来昔布【特点】1.抑制COX2＞COX1（375倍），治疗量不影响COX1、TXA2，但抑制PGI2。2.用于关节炎、中等程度疼痛。3.不良反应发生率低，对有血栓形成倾向者应慎用，磺胺过敏者禁用。美洛昔康抑制COX2＞COX1（10倍）本章小结目的要求：1.掌握解热镇痛抗炎药的共同作用原理，阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应。2.熟悉对乙酰氨基酚、保泰松、吲哚美辛和布洛芬的作用特点。3.了解选择性COX-2抑制剂。解热作用感染组织损伤炎症疾病中性粒细胞内热原CNSPGE2IL-IFNTNF体温调节中枢体温调定点产热散热体温COX-2NSAIDs▬发热是机体的一种防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。对一般发热，特别是感染性疾病所引起的发热，不必急于使用解热药，而应对因治疗。在过度或持久高热，消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等情况下，使用解热药可降低体温，缓解高热引起的并发症。对小儿、年老体弱慎防虚脱。应注意，解热药只是对症治疗，要根治疾病，应着重对因用药。镇痛作用和抗炎作用协同作用缓激肽、组织胺、5-HT等释放PG合成非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加致痛扩张血管、毛细血管通透性增加痛觉增敏疼痛、炎症（红斑、水肿）COX-2▬NSAIDs血小板COX-1大剂量TXA2PGI2扩张血管抑制血小板聚集收缩血管促进血小板聚集小剂量100mg/dCOX-1▬▬血管内皮细胞血小板中COX-1敏感性远高于血管内皮细胞不变防止血栓形成有合成COX的能力新生血小板合成，需7-8d