2004ESC专家共识性文件β受体阻滞剂的应用

1[指南]2004ESC专家共识性文件：β受体阻滞剂的应用(中文全文翻译)一、前言β受体阻滞剂在心血管疾病的治疗中占有重要地位。长年来，β受体阻滞剂被用于抗心肌缺血、抗心律失常和抗高血压，但近年来，其在心衰治疗中的益处已得到证实。本文将对β受体阻滞剂治疗心血管疾病患者的原理和临床证据作一述评。参与人员由ESC实践指南委员会任命，通过检索同类医学综述杂志中的原创性文献，保留了ESC和ACC有关β受体阻滞剂指南和建议的大部分内容，部分内容作了更新，同时根据最新文献新增了一些内容。建议分级可方便了临床指导应用，证据水平来自临床试验。而临床试验都有其特定的纳入人群，并不能推广到更广泛的人群；事实上反指征患者已排除出试验之外。另外，相同的证据强度可能代表不同的临床益处如死亡率、发病率、临床症状和联合终点；益处可大可小（虽均有统计学意义）；经过数年治疗后益处可能轻易得到、或仅能观察到、或消失。最后，对具体患者的治疗，建议的方法仅仅是一种选择，其它治疗可能同样可接受，甚至更恰当。适应症分类定义I类已证实和(或)一致公认有益、有用和有效的操作和治疗II类有用和有效性的证据尚有矛盾或存在不同观点的操作和治疗IIa类有关证据和(或)观点倾向于有用和(或)有效IIb类有关证据和(或)观点尚不能充分说明有用和(或)有效III类已证实和一致公认无用和(或)无效,并对有些病例可能有害的操作和治疗证据等级证据来源A多个随机临床试验或荟萃分析B单个随机临床试验或非随机试验C专家共识或小规模研究二、药理学1、定义β受体阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用（表1）。交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应可解释β受体阻滞剂的药物作用。所以，β受体阻滞剂静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。2、分类β受体阻滞剂宽泛的分为：（a）非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；（b）β1选择性：对β1受体有更强的亲和力（表2）。但是，选择性为剂量依赖性，大剂量使用将使选择性减弱或消失。矛盾的是，有些β受体阻滞剂具有微弱的激活反应（内在拟交感活性，ISA）,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。一些β受体阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制有：阻断a1肾上腺素能受体（卡维地洛、拉贝洛尔）、激活β2肾上腺素能受体（塞利洛尔）、与肾上腺素能受体无关的机制（布新洛尔、奈比洛尔）。另外，β受体阻滞剂可分为脂溶性和水溶性。3、药动学特性不同β受体阻滞剂间药动学有重要差别（表1）。3.1脂溶性药物脂溶性药物（美多洛尔、普奈洛尔、噻吗洛尔）迅速被胃肠道吸收，但在2胃肠道和肝脏被广泛代谢（首关效应），口服生物利用度低下（10－30％）。当肝血流下降（如老年、心衰、肝硬化时）患者药物容易积蓄。脂溶性药物半衰期短（1－5小时），容易进入中枢神经系统，所以其中枢副作用较大。3.2水溶性药物水溶性药物（阿替洛尔、艾司洛尔）胃肠道吸收不完全，以原形或活性代谢产物从肾脏排泄。药物半衰期长（6－24小时），与其它肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障。当肾小球滤过率下降（老年、肾功能不全）时，半衰期延长。3.3平衡清除药物比索洛尔首关效应低，可进入CNS，被肝和肾按相同比例清除；卡维地洛首关效应明显，口服生物利用度低，与血浆蛋白结合，经肝代谢清除；艾司洛尔为超短效制剂，经静脉途径用药，迅速被红细胞酯酶水解（半衰期9分钟）。4、作用机制β受体阻滞剂作用机制复杂，尚未完全弄清。不同药物机制可能有重大差别。对抗儿茶酚胺类毒性是主要机制。其它机制还有：（a）抗高血压作用：与降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素II产生、阻断突触前a受体从而增加交感神经末稍去甲肾上腺素的释放、降低中枢缩血管活性有关。（b）抗缺血作用：通过减慢心率、心肌收缩力和收缩压降低心脏需氧；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。（c）阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素II、醛固酮产生。（d）改善左室结构和功能，缩小心脏，增加射血分数。β受体阻滞剂改善心脏功能是由于：（i）减慢心率，延长心室舒张期充盈时间和冠脉舒张期灌注时间；（ii）减少心肌氧需求；（iii）抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢；（iv）上调β肾上腺素能受体；（v）降低心肌过氧化应激。（e）抗心律失常作用：心脏直接电生理作用（减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期），下调交感活性和抗心肌缺血，改善压力反射，防止儿茶酚胺诱导的低钾血症。其它机制包括抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡；抑制血小板聚集；减少对斑块的机械应激；防止斑块破裂；β肾上腺素能通路重新敏感；改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶、mRNA、a肌球蛋白重链mRNA的表达增加和β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。最后，一些β受体阻滞剂有抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用5、副作用总体而言，β受体阻滞剂能被较好耐受。但也可发生一些严重副作用，特别是大剂量应用时。5.1心血管β受体阻滞剂减慢心率、抑制异位起博点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于AMI患者静脉用药或慢性心衰口服用药。β受体阻滞剂阻断血管β2受体，a受体失去β2受体拮抗而使减少组织血流，因此可出现肢端发冷、雷诺综合征、恶化严重外周血管疾病。然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言，β受体阻滞剂的临床益处非常重要。有血管扩张作用的β受体阻滞剂或选择性β1受体阻滞剂此副作用不明显。β受体阻滞剂也能增加冠脉紧张度，部分源于失去β2受体拮抗的a受体介导的缩血管作用。5.2代谢胰岛素依赖性1型DM患者使用非选择性β受体阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状（震颤、心动过速），但低血糖的其它症状（如出汗）依然存在。故至少对胰岛素依赖性DM患者应优先考虑选择性β受体阻滞剂。但不管怎样，β受体阻滞剂治疗利大于弊，至少心梗后是这样的。有研究报告卡维地洛可减少心衰患者的新发糖尿病比例。5.3肺β受体阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉孪性COPD。对一些COPD患者而言，使用β受体阻滞剂利大于弊。但是，有哮喘史者应禁用任3何β受体阻滞剂，而COPD并非禁忌症，除非有严重的反应性气道疾病。5.4中枢β受体阻滞剂中枢副作用包括劳累、头痛、睡眠混乱、失眠和多梦，压抑等。水溶性药物较为少见。一些病人的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关。一些病人与中枢作用有关。5.5性功能β受体阻滞剂可导致一些病人出现或恶化性无能或性欲缺乏。慢性治疗后突然停药可导致反跳综合征（高血压、心律失常和心绞痛恶化），与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。6、禁忌症β受体阻滞剂禁忌症包括哮喘、症状性低血压或心动过缓、严重失代偿性心衰（见后）。禁忌症可能是相对的，有一些病人使用β受体阻滞剂利大于弊。无支气管痉孪的COPD和外周血管疾病并非绝对禁忌症，一些高危患者仍可从治疗中显著获益。为使心衰和心动过缓（病窦和II、III度AVB）患者耐受β受体阻滞剂，治疗前安装起搏器可能有益，虽然未经正式证实。糖尿病和下肢间歇性破行不是绝对适应症。7、药物相互作用β受体阻滞剂和其它药物有药代学和药效学相互作用。铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性β受体阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美多洛尔的生物利用度。维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可谓抑制窦房结功能和房室传导，此时使用β受体阻滞剂应谨慎。经常可见到β受体阻滞剂和其它降压药间的累加效应；吲哚美辛和其它NSAIDS可拮抗β受体阻滞剂的降压作用。8、剂量β受体阻滞剂的合适剂量应随着病人临床特征和所选药物不同而改变，表2列出了高血压和心绞痛患者的一般每天口服剂量；表3列出了一般推荐静脉剂量。表1β1和β2受体介导的作用组织受体作用心脏SANβ1，β2加快心率AVNβ1，β2加快传导心房β1，β2增强收缩、心室β1，β2增强收缩、传导和心室起博点自律性动脉β2血管扩张静脉β2血管扩张骨骼肌β2血管扩张，收缩力增强，糖原分解，K＋摄取肝β2糖原分解，糖异生胰（β细胞）β2胰岛素和胰高血糖素分泌脂肪细胞β1脂肪分解支气管β2支气管扩张肾β1分泌肾素胆囊和胆管β2松弛膀胱逼尿肌β2松弛子宫β2松弛4胃肠道β2松弛神经末稍β2促进去甲肾上腺素分泌甲状旁腺β1，β2甲状旁腺素分泌甲状腺β2T4→T3转变表2常用β受体阻滞剂的药理学分类β受体阻滞剂内在拟交感活性（ISA）脂溶性扩张外周血管静脉用药一般每天口服剂量1、非选择性β受体阻滞剂喹酮心安Carteolol+低2.5-20mg,1-2/日纳多洛尔Nadolol0低40-320mg,1/日喷布洛尔Penbutolol＋中20-80mg,1-2/日吲哚洛尔Pindolol＋＋高10-40mg,2/日普萘洛尔Propranolol0高＋40-180mg,2/日索他洛尔Sotalol0低＋噻吗洛尔,timolol0高5-40mg,2/日1I、选择性β受体阻滞剂醋丁洛尔acebutolol＋中200-800mg,1-2/日阿替洛尔atenolol0低＋25-100mg,1/日倍他洛尔Betaxolol0中5-20mg,1/日比索洛尔bisoprolol0中2.5-10mg,1/日塞利洛尔celiprolol＋中＋200-600mg,1/日艾司洛尔esmolol0低＋只能静脉用药美多心安metoprolol0高＋50-100mg,1-2/日Nevibolol0+2.5-5mg,1/日1II、a1和β受体阻滞剂布新洛尔bucindolol＋中＋25-100mg,2/日卡维地洛carvedilol0中＋3.125-50mg,2/日拉贝洛尔labetalol＋低＋200-800mg,2/日表3β受体阻滞剂静脉用药剂量药物负荷量维持量阿替洛尔atenolol5+5mg口服，50-100mg/d艾司洛尔esmolol0.5mg/kg,1-5分钟内注入0.05-0.3mg/kg/min拉贝洛尔labetalol20mg,2分钟内注入2-10mg/min美多洛尔metoprolol2.5-5mg2分钟内注入,共3次口服，25-100mg/12h普奈洛尔propranolol0.15mg/kg口服，0.1－0.2mg/kg/min，80-240mg/kg/min三、临床效果与应用1、急性心肌梗死在心肌梗死急性期，口服β受体阻滞剂适用于无禁忌症的所有患者（I类适应症，A级证据）。对阿片类制剂无效的缺血性胸痛、复发性胸痛以及需同时控制高血压、心动过速或心律失常的患者应考虑静脉用药（表4）。β受体阻滞剂限制心肌梗死面积，减少致死性心律失常，缓解疼痛，减少死亡率（包括SCD）。二个大型试验可指导AMI后数小时内β受体阻滞剂的使用。ISIS-1试验将演变期125小时内的患者随机分为2组，与常规治疗患者相比，阿替洛尔静推后口服7天的患者7天死亡率显著下降（3.7％vs4.6％；相当于每1000例挽救6例）。获益主要来自于心脏破裂的减少，获益第1天明显，1月和1年的获益依然存在。在另一个大型试验（MIAMI试验）中，与安慰剂比较，美多洛尔静推后口服并不能显著降低15天死亡率（4.3％vs4.9％）。一个有关28个早期试验的荟萃分析发现，静推β受体阻滞剂使短期死亡率从4.3％下降到3.7％（每1000例挽救7例）。在再灌注时代以前的这个试验结果显示，益处虽小但有统计学意义。最近一个有关52个试验（大部分样本较小）的荟萃分析也发现类似结果。再灌注疗法广泛使用后，有2个关于AMI患者静推β受体阻滞剂的随机试验，但样本太小，没法得出清晰的结论。在TIMI-II试验中，溶栓后患者随机分成早期静推、口服美多洛尔组和6天后口服组。早期β受体阻滞剂组的再梗死率和缺血复发更少见，当症状出