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1第十一章物质代谢调节2生命存在的三大要素：一、物质代谢二、能量代谢三、代谢调节糖、脂类、蛋白质、核(苷)酸代谢生成ATP/NADH+、消耗ATP/NADH+复杂、完整的代谢调节网络物质代谢有条不紊相互交叉密切相关3体内的总体代谢调节情况代谢调节的规律性提出基于糖、脂、氨基酸、核苷酸代谢调节归纳目的：4*机体的物质和能量代谢：酶催化*调节酶活性/含量调节代谢速度/方向维持正常生命活动5*单细胞生物代谢调节：改变酶活性/含量*多细胞生物体内调节：(神经细胞与内分泌腺)(神经递质-激素→酶活性→调节代谢)神经-体液调节(整体水平调节)特点:快速、准确，持久、广泛，精细、完善(最原始、最基础的方式)(神经递质)(激素)(神经-激素调节网络)6生物体内的代谢调节—细胞、激素、神经系统*细胞水平(酶)调节是基础*激素→酶→调节代谢*神经系统：(脑垂体)促激素实施整体水平调节(下丘脑)促激素释放激素(多细胞)(外周内分泌腺)激素(整体水平调节)7(脑垂体)促激素激素(下丘脑)促激素释放激素酶神经系统外周内分泌腺细胞(多细胞)生物体内的代谢调节TRHTSHT3、T4能受甲状腺激素影响的细胞内酶调节816-19促激素释放激素p3149第一节细胞水平的调节对细胞内酶的调节(酶活性、含量)一、酶在细胞内的分隔分布不均匀分布，不同亚细胞中避免不同的代谢过程互相干扰有利于对代谢的调节10亚细胞区域多酶体系、酶所催化的反应细胞质(浆)糖酵解与磷酸戊糖途径，糖合成、异生与分解，脂肪酸合成，胆固醇、尿素、蛋白质与血红素合成线粒体胆固醇、尿素与血红素合成，三羧酸循环，脂肪酸β氧化，氧化磷酸化与呼吸链细胞核DNA与RNA合成内质网蛋白质与磷脂、胆固醇合成溶酶体多种水解酶类质膜Na+、K+－ATP酶表11－1真核细胞内某些多酶体系或酶的分隔分布11二、代谢调节的作用点—关键酶、限速酶整个代谢途径中活力最低,催化反应速度最慢的酶限速酶：决定着多酶体系的催化速度及反应方向的酶关键酶：12代谢途径限速酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合成酶、已糖激酶与葡萄糖激酶糖酵解磷酸化酶、已糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶糖异生丙酮酸羧化酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，果糖1.6二磷酸酶、葡萄糖6－磷酸酶、糖原合成酶糖有氧氧化丙酮酸脱氢酶系三羧酸循环α－酮戊二酸脱氢酶系，柠檬酸合成酶，异柠檬酸脱氢酶脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶脂肪分解甘油三酯脂肪酶酮体生成HMG－CoA合成酶胆固醇合成HMG－CoA还原酶表11－2一些重要代谢途径的限速酶1314胆固醇合成15调节代谢反应速度与方向(关键酶、限速酶)*调节酶活性—改变酶的活性例如：“别构调节”与“化学修饰”(结构改变→活性改变)快速调节(数秒/分钟)*调节酶含量—影响酶合成/酶降解迟缓调节(数小时)调节活性及含量16三、酶的别构调节1.概念：别构调节：空间构象轻微改变酶活性改变别构剂—能导致酶产生别构效应的物质别构酶—能被别构调节的酶(S、P、ATP、ADP，结合在活性中心以外的部位)生理小分子物质酶分子17表11－3一些重要代谢途径中的别构酶与别构调节剂代谢途径别构酶别构激活剂别构抑制剂已糖激酶AMP、ADP、FDPG－6－P磷酸果糖激酶FDP、AMP柠檬酸、ATP丙酮酸激酶ATP、乙酰辅酶A柠檬酸合成酶AMP、ADPATP、长链脂肪酰辅酶A异柠檬酸脱氢酶AMP、ADPATP糖异生丙酮酸羧化酶乙酰辅酶A、ATPAMP糖原分解磷酸化酶AMP、G-1-pATP、G－6－P糖原合成糖原合成酶G－6－P脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶柠檬酸、异柠檬酸长链脂肪酰辅酶A氨基酸分解代谢谷氨酸脱氢酶ADP、亮氨酸、甲硫氨酸ATP、GTP、NADH嘧啶合成天冬氨酸转氨甲酰酶GTP、UTP嘌呤合成谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶AMP、GMP核酸合成脱氧胸苷激酶dCTP、dATPdTTP糖酵解三羧酸循环181920别构部位：调节亚基—活性中心外酶活性中心外,对酶活性起调节作用的部位(别构部位)催化亚基—活性中心内21222.别构调节机理：具有四级结构，多个亚基(调节、催化)别构剂—调节亚基(非共价结合)调节亚基分子构象酶分子致密/松弛酶活性升高/降低结合[S]与v关系的曲线:矩形双曲线“S”型轻微改变23abc1224*长链脂酰CoA乙酰CoA羧化酶*胆固醇↑HMG－CoA还原酶(肝)*ATP↑磷酸果糖激酶*G-6-P已糖激酶(催化起始反应)3.别构调节举例：代谢产物终产物反馈抑制限速酶（-）（-）（-）（-）25胆固醇合成2627防止产物堆积、能量浪费使机体处于相对恒定的生理状态*普遍存在的、快速、灵敏的调节方式5.生理意义：*别构调节是细胞的基本调节方式*别构调节剂浓度低别构调节失效4.别构调节的特点:28四、酶的化学修饰调节1.概念：磷酸化/去磷酸化，腺苷酸化/去腺苷酸化酶分子上功能基团其它酶可逆的化学修饰酶活性改变(丝,苏,酪-OH)(激活/抑制)(共价)举例：糖原磷酸化酶图11-1(活性中心外)292.机理：肌肉中糖原磷酸化酶是典型的酶化学修饰a30磷酸化后有活性磷酸化后无活性GnG1P*cAMP依赖的蛋白激酶通过一系列酶促级联式反应，促进糖元的分解，抑制糖元的合成，使血糖18313132关键酶化学修饰类型酶活力改变（糖原）磷酸化酶磷酸化／脱磷酸激活／抑制磷酸化酶b激酶磷酸化／脱磷酸激活／抑制蛋白激酶AcAMP化／脱cAMP激活／抑制糖原合成酶磷酸化／脱磷酸抑制／激活磷酸果糖激酶磷酸化／脱磷酸抑制／激活HMG－CoA还原酶磷酸化／脱磷酸抑制／激活乙酰辅酶A羧化酶磷酸化／脱磷酸抑制／激活表11－4一些代谢途径中关键酶的化学修饰调节3334快速、高效、经济(和酶含量调节比)3.生理意义与特点：放大(和别构调节比)4.化学修饰受到上一级激素水平的调控激素酶化学修饰改变酶活性应激情况:肾上腺素cAMP↑磷酸化酶a糖原分解↑化学修饰35肾上腺素ATPACG蛋白(Gs)受体放大效应(和别构调节比)36表11-5酶别构调节与化学修饰调节的比较调节方式调节物质酶分子变化举例特点及生理意义别构调节别构剂可以是底物、代谢终产物或其他生理小分子物质别构剂通过非共价键与酶的调节亚基（或部位）结合，引起酶分子构象的改变（疏松或紧密，聚合或解聚）果糖－1，6－二磷酸酶的变构作用不消耗ATP，作用快,动力学特征为S型曲线。别构调节可防止体内代谢产物过多堆积和能源的浪费等化学修饰调节激素等调节物通过激酶的化学修饰而发挥调节作用在激酶催化下使酶蛋白分子上发生共价键变化（磷酸化和去磷酸化等）肌肉中糖原磷酸化酶的化学修饰调节ATP消耗少，作用快，且有放大效应，是调节酶活性的经济而高效的方式，可满足应激情况下机体能量的需求等6磷酸果糖激酶-1的变构作用37(F-6-P)(F-1,6-BP)(PFK-1)(F-2,6-BP)a38五、同工酶对物质代谢的调节对机体代谢起着分工调节的作用例如：已糖激酶和葡萄糖激酶(即：Ⅳ型已糖激酶)已糖激酶:0.01～0.1mMKm葡萄糖激酶:10～20mMKm,不受G6P反馈抑制肝脏：葡萄糖激酶为主,饱食后G转变成Gn(肝)大脑等:已糖激酶为主,饥饿/血糖浓度↓时仍对G亲和力大,利用G作为能源39GK:10-20mM(Km),不受G6P反馈抑制大量吸收Glc合成肝糖原(餐后)40乳酸脱氢酶(含5种同工酶):*骨骼肌富含LDH5*心肌富含LDH1对丙酮酸亲和力大,可使丙酮酸迅速转变成乳酸,以保证剧烈运动氧供应不足时葡萄糖仍能经酵解供能对乳酸亲和力大,可使乳酸在心肌中不断氧化供能(无氧)(有氧)乳酸脱氢酶(LDH5)(LDH1)41六、酶含量的调节1.酶蛋白合成的诱导/阻遏诱导—使酶蛋白合成↑阻遏—使酶蛋白合成↓影响转录与翻译(调控基因表达)酶含量调节:迟缓调节效应持续时间较长耗能较多(合成蛋白质)42(1)底物诱导*精氨酸精氨酸酶合成(Hela细胞)*色氨酸色氨酸吡咯酶合成(小鼠肝细胞)*长期高糖、低蛋白质饮食:消化液中淀粉酶活性↑，蛋白酶活性↓*长期饮酒:肝中醇脱氢酶的活性↑诱导诱导4344(2)激素诱导*长期使用糖皮质激素:(蛋白质转化成糖↑血糖↑)体内糖异生关键酶合成↑、活性↑(3)药物诱导*苯巴比妥葡萄糖醛酸转移酶(肝)*长期服用安眠药*滥用抗生素诱导4519-46(4)产物阻遏高胆固醇HMG－CoA还原酶(肝)2.酶蛋白分子降解的调节饥饿时:乙酰辅酶A羧化酶活性↓(酶蛋白分子降解速度↑→活性↓)*酶的降解调节作用明显低于酶诱导/阻遏调节阻遏47胆固醇合成48第二节激素水平的调节是高等动物体内主要的代谢调节方式特点：微量、高效、放大效应较高的组织特异性与效应特异性49由内分泌腺/细胞分泌的，能引起特定的神经垂体(后叶)OXADH肾小管子宫Leydig细胞T生精细胞激素：组织/细胞产生特定生物学效应的一类化学物质50水溶性激素：蛋白质,肽类儿茶酚胺类脂溶性激素：类固醇激素，甲状腺激素一、两类激素的两种作用方式*经细胞膜受体*经细胞内受体51二、激素通过细胞膜受体调节的机理*与膜受体结合(改变膜通透性)修饰靶酶(共价)调节代谢*G蛋白、腺苷酸环化酶、第二信使蛋白激酶生物效应52G蛋白偶联受体--cAMP信号转导系统激素腺苷酸环化酶蛋白激酶A调节生理功能受体G蛋白ATPcAMP靶酶靶酶p5353激素结合区域G蛋白结合区域7折跨膜17-54a靶酶靶酶5555磷酸化后有活性磷酸化后无活性GnG1P*cAMP依赖的蛋白激酶通过一系列酶促级联式反应，促进糖元的分解，抑制糖元的合成，使血糖1856激活升高cAMP的激素对cAMP生成没有作用的激素ACTH血管紧张素降钙素儿茶酚胺类（α能受体）儿茶酚胺类（β能受体）生长激素（GH）绒毛膜促性腺激素胰岛素促卵泡激素（FSH）催乳素胰高血糖素生长激素释放抑制激素促黄体激素（LH）促黄体激素释放激素（LHRH）脂肪酸释放激素（LPH）促黑激素（MSH）甲状旁腺素（PTH）促甲状腺激素（TSH）促甲状腺激素释放激素（TRH）抗利尿激素（ADH）,肾上腺素表11－6能影响和不影响cAMP生成的激素57抗利尿激素(ADH)的作用机制：58表11-7cAMP蛋白激酶体系对代谢的调节作用：被蛋白激酶A磷酸化的蛋白质磷酸化的结果对代谢的影响磷酸化酶b激酶激活激活磷酸化酶，引起糖原分解加快脂肪组织脂肪酶激活促进脂肪分解有活性的糖原合成酶Ⅰ抑制抑制糖原合成组蛋白DNA上基因去阻遏，加速复制、转录促进mRNA合成加速，再促进蛋白质，包括酶蛋白合成的加速非组蛋白加速转录核蛋白体蛋白质加速“翻译”促进蛋白质，包括酶蛋白合成加速或抑制细胞膜蛋白膜蛋白构象和功能改变加速或抑制膜通透作用微管蛋白构象和功能改变影响细胞分泌功能酶蛋白核中蛋白质其它蛋白质59激素腺苷酸环化酶蛋白激酶A调节生理功能受体G蛋白ATPcAMP靶酶靶酶p60acAMP蛋白激酶体系61磷酸化后有活性磷酸化后无活性GnG1P*cAMP依赖的蛋白激酶通过一系列酶促级联式反应，促进糖元的分解，抑制糖元的合成，使血糖1862三、激素通过细胞内受体的调节作用机理脂溶性激素：类固醇激素，甲状腺激素63转录因子转录因子+反应元件17(GRE)64四、胰岛素调节代谢的作用机理*与靶细胞膜上的糖蛋白受体结合*作用机理十分复杂65α亚基：β亚基：跨膜结构,其膜内C端含Tyr蛋白激酶活性膜外侧,与胰岛素结合胰岛素α亚基β亚基上Tyr蛋白激酶结合激活鼠肝细胞胰岛素受体：四聚体(α,β)266第三节整体水平的综合调节整体水平调节：神经－体液调节特点：神经系统几种激素分泌多种激素协同机体代谢例如:维持机体血糖浓度恒定升血糖激素—降血糖激素调节脂肪的分解与合成脂解激素—抗脂解激素协调调节67一、饥饿时的代谢调节1.数日饥饿/禁食：血糖浓度仅趋向↓是多种激素分泌，综合调节的结果(胰岛素↓、胰高血糖素↑、肾上腺素↑、肾上腺皮质激素↑)脂肪动员↑酮体生成↑弥补葡萄糖供能的不足骨骼肌蛋白质分解↑糖异生↑包括：(1)(2)68葡萄糖利用↓,酮体利用↑确保大脑和红细胞对葡萄糖的需求外周组织:(3)692.较长期饥饿/禁食