11利伐沙班致各部位出血的不良信号挖掘

利伐沙班致各部位出血的不良信号挖掘王宇1*，李文军2，郭军3，饶友义1#（1.绵阳市中心医院药剂科621000，2.华西医院药剂科610041，3.绵阳市中心医院儿科621000）摘要：目的:通过对利伐沙班引起的不良反应信号的挖掘，为临床合理用药提供参考。方法：采用报告比值比法（ROR法）对美国不良事件报告系统（AERS）2013年第一季度到第三季度收集到的报告进行信号挖掘，找出利伐沙班致各部位出血的不良反应的相关信号。结果：共挖掘出利伐沙班致各部位出血的可疑不良反应危险信号71个，其中部分为说明书尚未提及的新不良反应。结论：挖掘利伐沙班致各部位出血的不良反应的相关信号，为其在临床合理用药使用提供依据。关键词：利伐沙班；各部位出血；不良反应信号；数据挖掘；SignalminingofbleedinginvariouspartscausingbyrivaroxabanWANGyu1,GUOjun2,LIwenjun3，RAOyouyi1#(1.Dept.ofPharmacy,MianyangCentralHospitalofSichuanProvince，Mianyang6210002.Dept.ofPharmacy,huaxiHospitalofSichuanProvince，chengdu6100413.Dept.ofchildrenMianyangCentralHospitalofSichuanProvince，Mianyang621000)Abstract:Objective:TominetheADRsignalsinducedbyrivaroxaban,andprovidereferencesforclinicalrationaldruguse.Method：ReportoddsratiomethodwasusedtominethesignalsfromtheADRreportsofAdverseEventReportingSystemfortheUnitedStatesfromfirstquartertothirdquarterin2013,thesignalsofbleedinginvariouspartscausingbyrivaroxabanwerediscovered.Result：71warningsignalsofbleedinginvariouspartscausingbyrivaroxabanwereobtained，someofwhichwerethenewadversereactionsthatarenotmentionedbytheinstructions.Conclusion：MiningtheADRsignalsofbleedinginvariouspartsinducedbyrivaroxabancanprovidereferencesforclinicalrationaldruguse.Keywords：rivaroxaban；bleedinginvariousparts；SignalsofADR；Datamining；药品不良反应信号筛选和发生特点的探寻是药物警戒和药品上市后安全性评价的重要研究内容之一。药物在上市前都要经过一系列临床药物疗效和安全性的评估性研究。但是由于这类研究选取研究对象的样本较小，用药疗程、观察时间较短，选取对象限制，常常不包括老人、儿童等特殊人群，很难发现一些迟发的、罕见的药品不良反应（ADR）。因此通过对上市后药品的监测，尤其是通过药品不良反应数据库，发现ADR信号可以弥补药物临床研究的不足，因此显得至关重要[1]。利伐沙班为一类新型口服抗凝药物，具有起效迅速、无需常规凝血指标的监测和便于常规调整剂量等优势。国内的相关文献认为，相对于华法林而言，其出血的发生率较低[2，3]，安全性相对较高。因此，目前利伐沙班在国内的使用前景非常广泛。但是国内关于其ADR，尤其是针对可以引起严重不良后果的ADR报道和研究较少。因此，本研究主要通过提取分析美国不良事件报告系统（AdverseEventReportingSystem，AERS）的相关数据，对利伐沙班引起各部位出血的ADR信号进行挖掘和分析，为临床用药提供参考。1资料与方法1.1数据来源进行分析的数据来源于AERS收集到的2013年第一季度到第三季度ADR报告。同时*王宇，硕士，药师，研究方向：临床药学。#饶友义，副主任药师，研究方向：临床药学及药事管理学。为了保证统计分析时有统一的标准，对收集到的ADR按照药事管理医学用语词典（MediealDictionaryforRegulatoryAetivitie，MedDRA）的首选语（Preferredterms，PT）进行编码。1.2数据处理排除名称不确定和重复的报告，最终得到总的药物ADR报告数为1789122例。通过检索药物通用名称Rivaroxaban及商品名Xarelto，得到利伐沙班为首要怀疑药物的ADR报告11212例，对其中涉及到各部位出血的ADR再次筛选，排除ADR总数小于3例，出血部位不明确或上报后因信息缺失无法判读的报告。共得到符合要求的利伐沙班涉及到各部位出血的ADR共1857例。1.3方法选择采用ROR法，具有灵敏度较高，可消除大量偏倚等优点[4]，不仅如此，有研究认为，计算出的ROR值可以估计危险度[5]。1.4检测标准使用ROR法时应同时满足以下条件，则挖掘到的ADR可算作一个信号。（1）报告数≥3。若ADR的发生数如果＜3，对于整个信号存在与否的判断意义不大。（2）ROR95％可信区间下限＞1。具体的计算公式如下。表1ROR法所需要的四格表Tab1FourfoldtableofRORmeasurement项目目标不良事件报告数量其它不良事件报告数量合计目标药物aba+b其他药物cdc+d合计a+cb+da+b+c+d计算公式：b/da/cROR标准误（SE）（lnROR）=d1c1b1a195％置信区间（CI）=OR)1.96SE(lnRln(ROR)e2结果将其按照所涉及到的部位进行分类，共挖掘出71个涉及到各部位出血的ADR信号，见表2。表二利伐沙班引起的各部位出血ADR信号及其强弱Table2ADRSignalsandtheirstrengthofbleedinginvariouspartscausingbyrivaroxaban出血部位不良反应名称首位语名称ROR值消化系统出血上消化道出血Uppergastrointestinalhaemorrhage13.81小肠出血Smallintestinalhaemorrhage13.44直肠出血Rectalhaemorrhage8.37食管出血Oesophagealhaemorrhage22.03潜血阳性Occultbloodpositive16.27黑便Melaena11.34下消化道出血Lowergastrointestinalhaemorrhage25.19痔疮出血Haemorrhoidalhaemorrhage6.20大肠出血Largeintestinalhaemorrhage11.75便血Haematochezia3.37吐血Haematemesis5.72胃肠道出血Gastrointestinalhaemorrhage20.80出血性胃炎Gastritishaemorrhagic13.60粪便褪色Faecesdiscoloured4.38十二指肠球部溃疡出血Duodenalulcerhaemorrhage11.66出血性腹泻Diarrhoeahaemorrhagic4.23中枢神经系统出血中枢神经系统出血Centralnervoussystemhaemorrhage27.99外伤性颅内出血Traumaticintracranialhaemorrhage17.62硬膜下血肿Subduralhaematoma20.63蛛网膜下腔出血Subarachnoidhaemorrhage10.25脑室内出血Intraventricularhaemorrhage20.26出血性中风Haemorrhagicstroke18.26颅内出血Haemorrhageintracranial39.99脑出血Cerebralhaemorrhage18.63脑血肿Cerebralhaematoma14.00小脑出血Cerebellarhaemorrhage23.33脑干出血Brainstemhaemorrhage20.34基底节出血Basalgangliahaemorrhage70.53硬膜下出血Subduralhaemorrhage17.42皮肤及其附属器出血紫癜Purpura11.62瘀点Petechiae6.64瘀斑Ecchymosis8.56皮下血肿Subcutaneoushaematoma19.04皮肤出血Skinhaemorrhage3.99皮下出血Haemorrhagesubcutaneous11.80血泡Bloodblister12.45手术及操作相关出血伤口出血Woundhaemorrhage13.87外伤出血Traumatichaemothorax31.73术中出血Proceduralhaemorrhage58.32术后出血Postproceduralhaemorrhage17.84切口部位出血Incisionsitehaemorrhage66.81导管部位出血Cathetersitehaemorrhage16.83穿刺部位出血Puncturesitehaemorrhage22.66关节部位出血关节血肿Haemarthrosis85.86肌肉组织出血肌肉出血Musclehaemorrhage16.46腹腔内出血腹膜后出血Retroperitonealhaemorrhage37.80腹膜后血肿Retroperitonealhaematoma11.50腹内出血Intra-abdominalhaemorrhage6.47腹内血肿Intra-abdominalhaematoma17.63腹壁血肿Abdominalwallhaematoma12.57胸腔内出血血胸Haemothorax19.29心包出血Pericardialhaemorrhage75.99呼吸系统出血鼻出血Epistaxis8.27肺出血Pulmonaryhaemorrhage13.52气管出血Trachealhaemorrhage61.02肺泡出血Pulmonaryalveolarhaemorrhage12.21咯血Haemoptysis9.41口腔出血牙龈出血Gingivalbleeding27.89口腔出血Mouthhaemorrhage17.18眼部出血视网膜出血Retinalhaemorrhage18.67眼出血Eyehaemorrhage9.19结膜出血Conjunctivalhaemorrhage4.04泌尿生殖道出血阴道出血Vaginalhaemorrhage2.96泌尿生殖道出血Urogenitalhaemorrhage70.50膀胱出血Urinarybladderhaemorrhage11.50肾出血Renalhaemorrhage22.67肾周血肿Perirenalhaematoma45.32尿路出血Haemorrhageurinarytract21.52血尿Haematuria/Bloodurine12.35出血性膀胱炎Cystitishaemorrhagic6.43出现血尿Bloodurinepresent10.893讨论利伐沙班为一种新型Xa凝血因子的抑制剂，已在我国上市。目前,尚没有可用的实验室检测指标可以预测伐沙班的抗凝血效果。另外，若药物诱发流血事件,没有特定的解毒剂可以减轻及逆转这种出血[6]。因此，探索利伐沙班不良反应发生规律和特点，预防及尽早发现并控制出血就有了重要意义。相关研究显示，利伐沙班致各种出血的ROR值为11.93,χ24,414.78（PRR）法及1