125I辐照的聚醚醚酮粒子链的生物安全性

中国组织工程研究第20卷第38期2016-09-16出版ChineseJournalofTissueEngineeringResearchSeptember16,2016Vol.20,No.38P.O.Box10002,Shenyang110180·研究原著·石峰，男，1971年生，苗族，湖南省人，1993年中南大学毕业，硕士，主任医师。通讯作者：石峰，湖南省肿瘤医院核医学科，湖南省长沙市410013中图分类号:R318文献标识码:A文章编号:2095-4344(2016)38-05716-06稿件接受：2016-08-04125I辐照的聚醚醚酮粒子链的生物安全性石峰1，柴文文1，曾理1，李军1，王铖锴2(1湖南省肿瘤医院核医学科，湖南省长沙市410013；2四川大学化工学院，四川省成都市610000)引用本文：石峰，柴文文，曾理，李军，王铖锴.125I辐照的聚醚醚酮粒子链的生物安全性[J].中国组织工程研究，2016，20(38):5716-5721.DOI:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.38.014ORCID:0000-0002-2845-2645(石峰)文章快速阅读：文题释义：125I密封籽源辐照：是指把125I密封籽源装入粒子链中，通过125I的低能X射线对粒子链进行射线照射，以达到破坏或影响粒子链微管结构的影响。聚醚醚酮：是一种新型的半晶状热塑性聚合物，在较宽的温度范围内有比较恒定的理化性能、介电性能和力学稳定性。芳香族聚醚醚酮的化学结构表明其具有耐高温(超过300℃)、抗化学、抗辐射破坏、良好的生物相容性以及比一般金属更好的力学性能。目前，利用其良好的组织相容性及易加工性制备新型放射性粒子及粒子链目前还未见报道，具有一定的创新性。摘要背景：研究表明聚醚醚酮很有潜质,能携带具治疗作用的短射程辐射物参与临床治疗。然而，目前国内外尚未有任何有关碘粒子辐照后聚醚醚酮及其复合材料的生物安全性评价。目的：评价125I密封籽源辐照的聚醚醚酮粒子链的生物安全性。方法：参考GBT-16886制作聚醚醚酮粒子链浸提液，进行小鼠、兔急性毒性实验、兔热原实验及兔皮内刺激性实验。实验分3组，实验组、材料对照组及阴性对照组分别给予辐照后聚醚醚酮粒子链浸提液、未辐照聚醚醚酮粒子链浸提液和浸提液进行对比观察实验。结果与结论：①兔及小鼠急性全身毒性实验：聚醚醚酮粒子链辐照后浸提液对全部动物的呼吸、活动、毛发、分泌物、体质量等一般情况以及心肝脾肺肾等重要脏器的病理组织学等均无影响；②热原实验：有3只兔的体温升高最大值为0.4℃(0.6℃)，总和为0.7℃(1.3℃)；③皮内注射实验：兔红斑和水肿反应评分均为0；④结果说明：聚醚醚酮粒子链辐照后浸提液无急性全身毒性、无热原反应，无皮内注射刺激性反应，说明经125I粒子辐照后的聚醚醚酮粒子链生物安全性良好。关键词：生物材料；缓释材料；聚醚醚酮；材料生物相容性；125I密封籽源；肿瘤治疗；粒子链；碘粒子；浸提液；生物安全性评价；全身急性毒性实验；热原反应实验；皮内注射实验主题词：组织工程；生物相容性材料；碘125I辐照聚醚醚酮粒子链的生物安全性辐照125I未辐照聚醚醚酮粒子链实验组材料对照组阴性对照组实验用药制备氯化钠注射液浸提急性毒性实验热原实验皮内反应实验耳缘静脉注射腹腔注射生物安全评价皮内注射皮肤刺激反应评分一般情况及病理学检测体温变化情况石峰，等.125I辐照的聚醚醚酮粒子链的生物安全性ISSN2095-4344CN21-1581/RCODEN:ZLKHAH5717:ShiFeng,Chiefphysician,DepartmentofNuclearMedicine,HunanCancerHospital,Changsha410013,HunanProvince,China基金资助：湖南省科技厅项目(2014FJ3029)Bio-safetyofiodine-125irradiatedpolyetheretherketoneparticlechainShiFeng1,ChaiWen-wen1,ZengLi1,LiJun1,WangCheng-kai2(1DepartmentofNuclearMedicine,HunanCancerHospital,Changsha410013,HunanProvince,China;2InstituteofChemicalEngineering,SichuanUniversity,Chengdu61000,Sichuanprovince,China)AbstractBACKGROUND:Polyetheretherketone(PEEK)hasthepotentialtocarryshort-rangeradiationsforcancertreatment.However,thereisalackofbio-safetyassessmentfocusingon125IirradiatedPEEKparticlechain.OBJECTIVE:Toevaluatebio-safetyofthe125IbrachytherapysourceirradiatedPEEKparticlechain.METHODS:PEEKparticlechainextractswerepreparedaccordingtoGBT-16886andappliedinacutetoxicitytestonmiceandrabbits,rabbitpyrogentestandrabbitintradermalreactiontest.Animalsinexperimental,materialandnegativecontrolgroupsweregivenirradiatedPEEKparticlechainextracts,non-irradiatedPEEKparticlechainextractsandextracts,respectively,tocomparetheexperimentalresults.RESULTSANDCONCLUSION:Inmouseandrabbitacutetoxicitytest:irradiatedPEEKparticlechainextractsmadenoeffectsontheanimalgeneralconditionslikebreathing,activity,hair,secretionandbodyweightandmorphologyoftheheart,liver,spleen,lungandkidneyandothervitalorgans.Inpyrogentest:themaximumtemperatureinthreerabbitsreached0.4℃(0.6℃),andthesumwas0.7℃(1.3℃).Inintradermalreactiontest:therabbiterythemaandedemareactionscoresbothwere0.Toconclude,125IirradiatedPEEKparticlechainexhibitsagoodbio-safety,presentingnoacutetoxicity,pyogenreactionandintradermalreaction.Subjectheadings:TissueEngineering;BiocompatibleMaterials;IodineFunding:theProjectofScienceandTechnologyCommissionofHunanProvince,China,No.2014FJ3029Citethisarticle:ShiF,ChaiWW,ZengL,LiJ,WangCK.Bio-safetyofiodine-125irradiatedpolyetheretherketoneparticlechain.ZhongguoZuzhiGongchengYanjiu.2016;20(38):5716-5721.0引言Introduction放射性粒子组织间插植是近年来发展迅速的一种局部控制恶性肿瘤的治疗方法，其中应用最广的就是125I密封籽源(以下简称碘粒子)永久插植技术。碘粒子是一种低剂量率，植入后不可降解和取出的微型放射粒子。研究表明，碘粒子在肺癌、头颈部癌症以及前列腺癌等多种癌症的治疗上都取得了良好的治疗效果[1-3]。碘粒子在出厂时为单体结构，在手术实际操作过程中，由于患者局部解剖结构的特殊性，以及设备条件及手术者操作水平的限制，常难以保持单个碘粒子按照术前计划的植入要求排列，从而造成碘粒子剂量分布不均，这影响了临床中碘粒子治疗的整体疗效[4-5]。因此，为了保证碘粒子在靶区内分布可控，又要保证不出现术中及术后碘粒子移位，在治疗肿瘤的同时可以减少副反应发生的概率，国内外技术人员研究出CT或B超联合放射治疗计划系统、外密内疏的植入方式以及粒子链技术等方法来解决现有的困难[6-8]。目前粒子链研究的材料有聚乙丙交酯[9-10]，其材料的优势为可以降解(降解时间6-12个月)，其存在的问题在于加工难度高、成品易损坏，因此现在国内还未有厂家成功开发。聚醚醚酮是一种熔点高、强度大、加工性能卓越的热塑性特种高分子材料。聚醚醚酮的本质是全芳香半结晶型高分子聚合物，在各种温度、压力、粗糙界面下都能提供良好的耐磨特性[11]。20世纪80年代至今，研究人员针对聚醚醚酮生物相容性的研究，从细胞毒性、致突变性、黏附性以及动物体内植入等方面，证明了聚醚醚酮具有稳定的化学性质和优异的生物相容性[12-15]。王克军等[16]在实验兔体内进行了短碳纤维增强的聚醚醚酮生物相容性和力学特性测试，证明短碳纤维增强的聚醚醚酮复材料无任何毒性，且组织相容性良好。在最新的聚醚醚酮复合材料生物安全性检测中，刘利君等[17]及其团队于2015年报道了自行合成的聚醚醚酮复合材料从各个方面都符合生物安全性的要求。聚醚醚酮及其复合材料已被美国食品药品管理局(FDA)批准进入临床应用，是骨科和脊柱外科等相关学科重要的植入材料[18-22]。因此，聚醚醚酮也很有潜质能携带具治疗作用的短射程辐射物参与临床治疗。有研究证明了利用加速中性原子束照射聚醚醚酮植入物可以提高其生物相容性，显石峰，等.125I辐照的聚醚醚酮粒子链的生物安全性P.O.Box10002,Shenyang110180著增强植入物的临床性能[23]。然而，目前国内外尚未有任何有关碘粒子辐照后聚醚醚酮及其复合材料的生物安全性评价。实验把聚醚醚酮加工成粒子链，参照GB/T16886.12-2010规范，经一定量碘粒子辐照后，制备其浸提液，以此浸提液通过动物急性毒性实验、兔热原实验及兔皮内刺激性实验，对碘粒子辐照后的粒子链进行生物安全性评价，为其临床应用提供生物学依据。1材料和方法Materialsandmethods1.1设计材料学实验。1.2时间及地点于2014年12月至2015年10月在四川大学华西药学院完成。1.3材料动物：健康SPF级昆明小鼠30只，体质量18-24g，雌雄各半，由四川大学医学实验动物中心提供，合格证号：SCXK(川)013-026。日本大耳白兔33只，体质量2.0-2.7kg，雄雌不限，由四川省医学实验动物检测中心提供，许可证号：SDXK(川)2013-14，由成都达硕实验动物有限公司提供SPF级鼠和标准兔饲料。实