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LOGO附录2原料药2011年7月上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部2010版/1998版1998年版18条2010年版11章49条系统性原料药的生产质量管理规范本附录包含的各章节第一章范围第二章厂房与设施第三章设备第四章物料第五章验证第六章文件第七章生产管理第八章不合格中间产品或原料药的处理第九章质量管理第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求第十一章术语第一章范围范围适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。第二章厂房与设施主要内容非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境为D级洁净区。质量控制实验室通常应当与生产区分开。当生产操作与检验操作互相不影响时，中间控制实验室可设在生产区内。第三章设备主要内容防止污染和交叉污染设备清洁工艺用水防止污染和交叉污染避免污染润滑剂、加热或冷却介质应避免与中间产品或原料药直接接触密闭设备防止交叉污染说明共用设备的合理性---清洁验证难以清洁的设备或部件应当专用设备的清洁同一设备连续生产同一原料药，间隔适当的时间对设备进行清洁---防止污染物（降解产物、微生物）共用设备更换品种前需彻底清洁---防止交叉污染残留物的可接受标准、清洁SOP应明确并应说明理由---清洁验证工艺用水非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准---纯化水制水设备第四章物料主要内容物料的管理入库检验存放、使用物料的入库难以精确按批号分开的物料（如储槽中的溶剂或物料），经取样检验合格方可与现有库存物料混合，放行后使用混合物料。物料的检验检验项目首次采购的最初三批物料全检，全检合格后，方可对后续批次部分项目检验定期进行全检，并与供应商检验报告比较定期评估供应商检验报告关于鉴别每批物料至少做一项鉴别试验如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试。关于免检工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其它特殊物料转移到本企业另一生产场地的物料必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认，应有相应记录物料的存放、使用可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进行适当清洁。必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况重新评估物料的质量，确定其适用性。第五章验证主要内容工艺验证清洁验证工艺验证原则确定产品的关键质量属性、关键工艺参数及生产和工艺控制中的工艺参数范围后进行工艺验证目标证明工艺操作的重现性工艺验证验证的方式前验证同步验证回顾性验证工艺验证回顾性验证的适用情况关键质量属性和关键工艺参数均已确定已设定合适的中间控制项目和合格标准除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题已明确原料药的杂质情况工艺验证回顾性验证的批次有代表性的生产批次，包括不合格批次应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定必要时可用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充工艺验证验证计划根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数（通常为连续三批）对关键工艺参数进行监控应当证明每种原料药中的杂质都在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当清洁验证验证的对象及关注点验证清洁操作规程针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风险的状况及工艺步骤清洁验证清洁验证的参照物的选取原则多个原料药或中间产品共用同一设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残留物的限度来选择清洁参照物而残留物的限度则需根据活性、毒性和稳定性确定清洁验证清洁验证方案内容清洁的对象清洁操作规程清洁剂可接受限度需监控的参数以及检验方法样品类型（化学或微生物）、取样位置、取样方法和样品标识专用生产设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度清洁验证检测残留物或污染物的分析方法应经过验证、灵敏度高检测限---必须满足检测残留物或污染物的限度标准残留物的限度标准应根据最有害的残留物来确定回收率清洁验证清洁操作规程有效性的保证按验证中设定的检验方法定期进行监测第六章文件主要文件质量标准工艺规程质量标准物料中间产品生产中使用的某些材料，如工艺助剂、垫圈或其它材料工艺规程原料药的生产工艺规程应当包括：（一）所生产的中间产品或原料药名称。（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。（五）生产操作的详细说明，包括：1.操作顺序；2.所用工艺参数的范围；3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参照内容；7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。第七章生产管理主要内容生产操作生产的中间控制和取样病毒的去除或灭活原料药或中间产品的混合生产批次的划分原则污染的控制原料药或中间产品的包装生产操作物料的称量和分装称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明物料的名称或代码、接收批号或流水号、分装容器中物料的重量或数量，必要时，标明复验或重新评估日期关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。生产操作收率应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较关键工艺步骤收率较预期收率有偏差应进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响生产操作时限控制应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定发生偏差时，应当作记录并进行评价反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制中间控制越接近最终工序中间控制越严格有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整生产的中间控制和取样生产的中间控制和取样取样应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染混合的定义及原则混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程不得将不合格批次与其它合格批次混合拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符合相应质量标准原料药或中间产品的混合混合操作的方式将数个小批次混合以增加批量将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次原料药或中间产品的混合原料药或中间产品的混合混合操作的控制混合过程应当加以控制并有完整记录，混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定生产批次的划分原则连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定限度内的均质产品为一批第八章不合格中间产品或原料药的处理主要内容返工重新加工回收返工重复既定生产工艺中的步骤，如重结晶、蒸馏、过滤、层析、粉碎方法多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响重新加工应当对重新加工的批次进行评估、检验及必要的稳定性考察，并有完整的文件和记录，证明重新加工后的产品与原工艺生产的产品质量相同。可采用同步验证的方式确定重新加工的操作规程和预期结果应当按照经验证的操作规程进行重新加工，将重新加工的每个批次的杂质分布与正常工艺生产的批次进行比较。常规检验方法不足以说明重新加工批次特性的，还应当采用其他的方法物料和溶剂的回收应当有经批准的回收操作规程应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的物料和溶剂符合与预定用途相适应的质量标准回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性第九章质量管理主要内容杂质的控制稳定性考察杂质的控制原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）每种原料药应当有杂质档案，杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量的变化。稳定性考察稳定性考察样品的包装方式和包装材质应当与上市产品相同或相仿。正常批量生产的最初三批产品应当列入持续稳定性考察计划，以进一步确认有效期。有效期短的原料药，在进行持续稳定性考察时应适当增加检验频次。第十章采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求工艺控制的重点工作菌种的维护接种和扩增培养的控制发酵过程中关键工艺参数的监控菌体生长、产率的监控收集和纯化工艺过程需保护中间产品和原料药不受污染在适当的生产阶段进行微生物污染水平监控，必要时进行细菌内毒素监测LOGO56