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1/10医学遗传学重点2016-6-20周一8:30第一章绪论一、医学遗传学的研究对象和任务对象：遗传病（人类的遗传性疾病）任务：防止遗传病的再发（利用遗传学的理论和方法，从细胞和分子水平探索遗传病的发生机制，传递方式，诊断，治疗，预防和再发风险）人类遗传学：以人类性状为研究对象临床遗传学：侧重于遗传病的病变过程、预防、诊治关系。一些误解家族性疾病(familialdisease)就是遗传病先天性疾病(congenitaldisease)就是遗传病（不一定是）二，什么是遗传病遗传病(geneticdisease)：遗传物质（染色体或DNA）改变或参与所引起的疾病。（概念）遗传病(geneticdisease)：发生需要一定的遗传基础，按一定方式传于后代发育的疾病。（此为经典的概念，现代概念有所扩大）三、遗传病的特征（1）一般呈垂直传递（2）大多表现先天性和终生性（3）大多有家族聚集性（4）一般无传染性（人类蛋白感染粒病是既具有遗传又具有传染性病）四，遗传病的分类（1）单基因病如果一种遗传病的发病仅仅涉及一对基因，其导致的疾病称为单基因病(singlegenedisorder)，这个基因称为主基因(majorgene)。常染色体显性(AD)遗传/常染色体隐性(AR)遗传/X连锁显性(XD)遗传/X连锁隐性(XR)遗传/Y连锁遗传（2）多因子病（多基因病）一些常见的疾病或畸形，有复杂的病因，既涉及遗传基础，又需要环境因素的作用才发病，称为多因子病(multifactorialdisease，MF)。多因子病的遗传基础不是一对基因，而是涉及到许多对基因，所以也称多基因病(polygenicdisease)，这些基因称为微效基因(minorgene)。（3）染色体病（4）线粒体遗传病（5)体细胞遗传病遗传病是因遗传因素而患的疾病。先天性疾病是指患儿出生时即出现的疾病，但先天性疾病不一定是遗传病，遗传病也不一定是先天性疾病。家族性病是指一个家系中出现多个患者，遗传病可以是家族聚集性的，也可以是散发的，同样，家族性疾病也不一定是遗传病。第二章基因与基因组1.基因：具有遗传效应的DNA片段。2.断裂基因：绝大多数的真核生物编码蛋白质的基因为断裂基因，即结构基因是不连续排列的，之间被不编码的插入序列隔开。3.真核基因的分子结构特征：①编码序列（外显子）②插入外显子之间的非编码序列（内含子）③5’端和3’端非翻译区④调控序列（启动子、增强子、终止子、沉默子）4.GT-AG法则：每个外显子和内含子接头区都有一段高度保守的共有序列，为剪接识别信号，即内含子5’端大都是GT开始，3’端大都是AG结束.5.启动子：位于结构基因5’端上游，能活化RNA聚合酶，使之与模板DNA准确地结合并具有转录起始的特性，促进转录过程。包括TATA框、CAAT框、GC框。6.增强子有增强转录的作用；沉默子，能与反式作用因子（本质为蛋白质）结合从而阻断增强子及反式激活因子的作用，最终抑制基因转录。7.基因表达：DNA序列所携带的遗传信息，通过转录和翻译形成具有生物活性的蛋白质的过程。8.转录：在RNA聚合酶的催化下，以DNA为模板，按碱基互补配对原则，合成mRNA的过程。9.核内异质RNA（hnRNA）:一个基因的外显子和内含子都转录在一条原始转录物RNA分子中。10.转录后的加工：①剪接②加帽（5’端的第一个核苷酸总是7-甲基鸟嘌呤核苷酸），功能：1）为核糖体提供识别mRNA的信号，促进mRNA和核糖体小亚基的结合。2）有效地封闭RNA5'端，使之不再接加核苷酸，也不受磷酸酶和水解酶的消化，增强了mRNA的稳定性。③加尾,PolyA尾1)增强了mRNA的稳定性。2)有助于mRNA出核11.翻译：遗传信息由mRNA的碱基序列转变成多肽链的氨基酸的过程。翻译的过程就是细胞内的蛋白（多肽链）生物合成的过程12.遗传印记：不同性别的亲本传给子代的同一染色体或基因，当发生改变时可引起不同表型的现象，也称为基因组印记。（母系印记：母源基因失活，父源基因表达；父系印记：父源基因失活，母源基因表达）13.突变：遗传物质发生可遗传的变异。广义的突变分为：①染色体畸变，即染色体数目和结构的改变②基因2/10突变：基因的核苷酸序列或数目发生改变14.突变体：携带突变基因的细胞或个体15.野生型：没有发生基因突变的细胞或个体16.突变热点：DNA分子上某些突变率远高于平均数的部位。17.基因突变的种类：（1）碱基替换：指一个碱基对被另一个不同的碱基对所替换，为DNA分子中单个碱基的改变.其中，转换：同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘌呤、嘧啶取代嘧啶。颠换：不同类碱基之间的替换，即嘌呤取代嘧啶、嘧啶取代嘌呤。碱基替换包括：同义突变、错义突变、无义突变（碱基替换导致出现终止密码子）、终止密码突变、抑制基因突变（其中一次抑制了另一次突变遗传效应）（2）移码突变（3）整码突变（密码子缺失或插入）（4）动态突变：基因组内一些简单串联重复序列的拷贝数在每次减速分裂或体细胞有丝分裂过程中发生的改变遗传早现：扩增的重复序列传递给下一代时，往往倾向于增加重复拷贝，重复拷贝越多，病情越严重，发病年龄越小。（5）联会错误配对与不等交换（解释大段核苷酸的丢失和重复）18.基因突变的结果（复杂）1）中性突变2）产生遗传易感性3）造成个体生物化学组分的遗传学差异4）有益突变5）有害突变—遗传病19.基因组：一个生命体遗传信息的总和。一般指一种生物的单倍体细胞中所带有的全部遗传信息。20.细胞核基因组：细胞核内单倍体染色体包含的全部遗传信息21.在真核生物细胞核基因组中，普遍存在着重复序列。①高度重复序列（由很短的碱基序列重复而成）：卫星DNA（小卫星DNA、微卫星DNA)、反向重复序列②中度重复序列：短分散元件、长分散元件③单拷贝序列（低度重复序列）④其他，1)转位因子（转座子）：染色体上可以移动的DNA序列2)多基因家族:指基因组中由一个祖先基因经过重复和变异形成的一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。分两类，一类：由一个基因产生多次拷贝，具有几乎相同的顺序，成簇地排列在同一条染色体上，形成一个基因簇。它们同时发挥作用，合成某些蛋白质。另一类：一个多基因家族的不同成员成簇地分布在几条染色体上，成员间序列有所不同，编码一组关系密切的蛋白质。3)拟基因也称假基因:在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这些基因称为拟基因，常用ψ表示22.线粒体基因组，含37个基因，其中13个编码蛋白质基因，2个rRNA基因和22个tRNA基因23.基因组的多态性：由于DNA的重组交换、点突变、染色体结构的改变、转座子插入等，造成基因组DNA序列的高度特异性。（DNA多态现象以孟德尔共显性遗传方式在人群中传递）24.基因组的多态性类型：VNTR（可变数目串联重复序列）、散在重复DNA多态、SNP（单核苷酸多态性，基因组中单核苷酸的缺失、插入、重复不属于）25.常用的DNA多态性标记：①限制性片段长度多态性（RFLP）②微卫星、小卫星标记③单核苷酸多态性标记（SNP）第三章染色体与减数分裂1.染色体的化学组成：DNA，组蛋白，非组蛋白2.染色质和染色体的结构单位：核小体，其由DNA和组蛋白组成。3.常染色质：细胞间期核内纤维折叠盘曲程度小，分散度大，染色较浅且具有转录活性的染色质。4.异染色质：细胞间期核内纤维折叠盘曲紧密，呈凝集状态，染色较深且没有转录活性的染色质。5.异染色质包括结构异染色质和功能异染色质两种。结构异染色质：在各类细胞的全部发育过程中都处于凝缩状态的染色质。大多位于着丝粒区和端粒区，不具有转录活性。兼性异染色质：是指在特定细胞的某一发育阶段所具有的凝缩状态的染色质。3/106.常染色质与异染色质比较特征常染色质异染色质数量占染色质的绝大多数少数分布核中央，核内部常位于核膜内表面、核仁周边，形成染色体时位于如着丝粒，端粒等部位染色较浅较深复制正常复制复制比常染色质晚形态折叠松散，呈疏松状折叠紧密，呈凝缩状DNA含单一和重复DNA序列结构异染色质含重复DNA序列，功能异染色质含有活性的基因功能能进行转录结构异染色质不能进行转录，功能异染色质有时有转录活性7.性染色质：性染色质是性染色体（X染色体和Y染色体）的异染色质在间期细胞核中显示出来的一种特殊结构。包括X染色质（Barr小体）和Y染色质。8.Lyon假说：（1）雌性哺乳动物体内仅有一条X染色体有活性，另一条在遗传上是失活的，在间期细胞核中异固缩为X染色质。（2）失活发生在胚胎早期(人胚第16天)，此前2条X染色体都有活性。（3）X染色体的失活是随机的，但是是恒定的。9..Lyon假说的意义：剂量补偿，由于雌性细胞中的两条X染色体中的一条发生异固缩，失去转录活性，这保证了雌雄两性细胞中都只有一条X染色体保持转录活性，使两性X连锁基因产物的量保持在相同水平上，这种效应称为X染色体的剂量补偿10.染色体的分类:根据着丝粒在染色体纵轴的位置分为，中央着丝粒染色体，亚中央着丝粒染色体，近端着丝粒染色体。11.核型：一种生物体细胞中的全部染色体组成。正常男性核型为46，XY正常女性核型为46，XX12.根据染色体的形态，相对长度，长臂短臂的比率，着丝粒的位置核随体的有无，将人类染色体分为23对，7个组。13.染色体的检测：（一）标本制备常外周血T淋巴细胞细胞同步化，低渗，滴片，固定，显带染色（二）染色体显带技术显带技术：用一定的方法，使得人类染色体沿其长轴显示出一条条宽窄、明暗亮度、着色深浅不同的条带。Q带：喹吖因（荧光染料），效果稳定、带纹特征明显；但持续时间短，不能长期保存G带：吉姆萨染料染色，与Q带相一致R带：反带，先经盐溶液或加热。用于G带不明显时候C带：仅染着丝粒及异染色质区，不显带T带：端带，染末端区域，末端微小畸变N带：银染，核仁组织区（NOR）14.显带核型表示方法p短臂，q长臂，p或q再分1~4区，每区再分几条带如：1p31若还有亚带，在带后面加“.”15.减数分裂I细线期偶线期：同源染色体配对—联会，形成二价体粗线期：二价体变为四分体，非姐妹染色单体之间出现交叉双线期：联会复合体消失，同源染色体某些部分分离终变期第四章染色体畸变与染色体病（这章会考得很细，大家好好复习）第一节染色体畸变1.染色体畸变包括染色体数目畸变和染色体结构畸变。2.染色体畸变发生的原因：①物理因素：射线等②化学因素：药物、农药、工业毒物、食品添加剂等③生物因素：生物类毒素、病毒等④年龄因素⑤遗传因素3.染色体组：人类正常生殖细胞精子或卵子各含有23条染色体，称为一个染色体组4.整倍体：在二倍体基础上，体细胞以整个染色体组为单位的增加或减少称整倍体。5.染色体数目畸变：在二倍体为标准，其体细胞的染色体数目超出或少于46条，即称为染色体数目畸变。6.染色体数目畸变：⑴整倍体改变：三倍体（双雌受精，双雄受精），四倍体（核内复制，核内有丝分裂）等。⑵非整倍体改变：①单体型：细胞中某对同源染色体少了一条（2n-1），即细胞内染色体数目为45。②三体型：细胞中某号染色体呈现3条，即细胞内染色体数目为47。③多体型：细胞中某号染色体呈现4条或4条以上，染色体总数为48或48以上，皆称为多体型。④复合非整倍体：细胞内两种或两种以上的染色体发生异常，一般出现在肿瘤细胞中。4/107.非整倍体的形成机制⑴染色体不分离：①减数分裂过程中染色体的不分离。不分离可能发生在减数第一次分裂，也可能发生在减数第二次分裂中。②有丝分裂不分离，早期卵裂中染色体的不分离。⑵染色体后期迟延：某条染色体未能与纺锤体相连，因而在后期不能被拉下细胞的任何一极，或由于某种原因在向一极移动时行动迟缓，滞留在胞质中，最终被分解而丢失。8.染色体结构畸变：在染色体断裂的基础上所形成的各种结构改变。9.染色体结构畸变的表示方法有两种：P50⑴简式：在核型描述中对结构畸变只用断裂点来表示简式：46，XX，del（1）（q21）⑵详式：在核型中对染色体的结构畸变用衍生染色体的带纹组成来描述。详式：46，XX，del（1）（p