抗血管生成药物在NSCLC的研究进展-2

抗血管生成治疗在非小细胞肺癌的研究进展2肺癌为发病/死亡率第1癌种肺癌无论发病和死亡人数，高居所有癌症之首全球5年存活率仅为5.8%CancerStatisticsinChina,2015,CACANCERJCLIN2016;66:115–132GLOBALCAN2012:EstimatedCancerIncidence,MotalityandPrevalenceWordwidein201273.3361.02182159020406080100120140160180200发病人数（万）死亡人数（万）中国全球2015年中国预计新增73.33万人，占恶性肿瘤的17.07%；死亡61.02万人，占恶性肿瘤的21.68%；WHO数据，全球肺癌每年新增182万人，占恶性肿瘤的13%；每年死亡159万人，占恶性肿瘤的19.4%预计到2025年，中国肺癌患者将达到100万人，成为世界第一肺癌大国非小细胞肺癌85%3肺癌分类中央型75%多见鳞癌和小细胞癌周围型25%多见腺癌解剖学分类鳞癌,40%腺癌,30%组织学分类小细胞癌15%大细胞癌15%Nature:vol513,2014；4NSCLC是基因驱动型肿瘤1.RuiWang,,YangZhang,,etal;Oncotarget,Vol.6,No.33.20152.ScientificAdvancesinLungCancer2015.JournalofThoracicOncologyVol.11No.5:613-638欧美人群以腺癌为例：中国人群5晚期NSCLC治疗现状一线治疗二线治疗三线治疗EGFR突变阳性：EGFR-TKI靶向药（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）ALK检测阳性：ALK-TKI靶向药（克唑替尼）其它：含铂双药化疗±贝伐单抗EGFR突变阳性：EGFR-TKI靶向药（AZD9291）或化疗ALK检测阳性：ALK-TKI靶向药（色瑞替尼/Alectinib）或化疗其它：单药化疗、尼达尼布/雷莫芦单抗+多西他赛、免疫治疗无标准治疗（或沿用二线未用药物，或参与临床试验）6抗血管生成药物在NSCLC的应用人群药物获批时间研究设计试验结果一线贝伐单抗2006年10月2015年7月（中国）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇vs.卡铂+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p0.001OS:12.3月vs.10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003一线（二线）恩度2005年9月中国恩度+长春瑞滨+顺铂vs.长春瑞滨+顺铂PFS:6.6(5.7)月vs.3.7(3.2)月HR0.78(95%CI0.66–0.89);p0·05OS：15.2(14.7)月vs.9.8(10.0)月HR0.85;p＜0.05二线肺腺癌尼达尼布2014年9月欧盟尼达尼布+多西他赛vs.多西他赛PFS:3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p0·0001OS：12.6月vs.10.3月HR0.83;p=0.036二线雷莫芦单抗2014年12月美国雷莫芦单抗+多西他赛vs.多西他赛PFS:4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.9.1月HR0.86(95%CI0·75−0·98);p=0·023三线治疗抗血管生成药物在NSCLC的探索大分子小分子恩度贝伐单抗雷莫芦单抗尼达尼布索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼乐伐替尼凡德他尼新辅助辅助一线一线维持二线联用化疗二线RET+二线后RET+Clinicaltrials.gov.cn非小细胞肺癌NCCN指南Version4.2016小细胞肺癌NCCN指南Version4.2016中华肿瘤杂志2015,37(1):67-78ASCO2016ESMO20168抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物研究设计试验结果一线贝伐单抗贝伐单抗+卡铂+紫杉醇（±西妥昔单抗）vs.卡铂+紫杉醇（±西妥昔单抗）PFS:5.7月vs.4.0月HR0.61(0.54-0.68);p0.0001OS:12.1月vs.8.5月HR0.72(0.64-0.81);p0.0001二线三线非鳞癌贝伐单抗贝伐单抗+紫杉醇vs.多西他赛PFS:5.4月vs.3.9月HR0.62(0.44-0.87);p=0.006OS：9.9月vs.11.4月HR1.18(0.81-1.72);p=0.409抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物分期研究设计样本量试验结果发表一线后凡德他尼II期单臂（RET突变Vs.全组）34/1536mPFS:4.7(月)ASCOESMO一线非鳞癌贝伐单抗III期贝伐单抗+卡铂+紫杉醇Vs.ABP125*+卡铂+紫杉醇642（阶段性）RD**forORR:-2.90%ESMO非鳞癌贝伐单抗II期单臂：S-1+顺铂+贝伐（贝伐维持）39mPFS：7.3（月）ESMO一线EGFR贝伐单抗III期贝伐单抗+厄洛替尼Vs.厄洛替尼214在研（设计）ESMO腺癌RET+乐伐替尼II期单药、单臂25ORR:16%ESMO*ABP125:Bevacizumab生物类似物**RDforORR:RiskdifferenceoftheORR，本研究中，RDforORR的负值意味着ABP125的疗效劣于贝伐单抗10抗血管生成药物在NSCLC的探索-2016人群药物分期研究设计样本量试验结果发表二线贝伐单抗II期单臂：贝伐+S-128mPFS3.2（月）CancChemothPhar二线贝伐单抗II期贝伐+多西他赛Vs.多西他赛100mPFS4.4Vs.3.4(月)Cancer一线贝伐单抗III期贝伐+厄洛替尼Vs.厄洛替尼200在研ClinLungCancer一线贝伐单抗IV期单臂：含铂/不含铂+贝伐314mPFS:7.7(月)CancChemothPhar一线贝伐单抗II期单臂：贝伐+卡铂+紫杉醇30mPFS:8.2(月)LungCancer二、三线雷莫芦单抗II期雷莫芦+多西他赛Vs.多西他赛160mPFS:5.22Vs.4.21(月)LungCancer二线/亚组雷莫芦单抗III期雷莫芦+多西他赛Vs.多西他赛43/1253mPFS:4.88Vs.2.79(月)CancerResTreat二、三线索拉非尼II期单臂：索拉非尼+厄洛替尼46mPFS:4.7(月)LungCancer目录01抗血管生成药物在RET+的研究进展02抗血管生成药物在联合EGFR-TKI的研究进展03抗血管生成药物在联合化疗的研究进展贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.一项比较卡铂/紫杉醇/贝伐珠单抗(或卡铂/紫杉醇)联合或不联合西妥昔单抗用于晚期非小细胞肺癌的随机III期研究：SWOGS0819研究联合或不联合贝伐珠单抗的结果OutcomesforPatientsTreatedwithorwithoutBevacizumabonSWOGS0819:ARandomized,PhaseIIIStudyComparingCarboplatin/PaclitaxelorCarboplatin/Paclitaxel/BevacizumabwithorwithoutConcurrentCetaximabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).S0819是一个III期临床研究，主要考查含铂双药化疗联合EGFR单克隆抗体西妥昔单抗治疗晚期NSCLC；研究者假设基于是否接受贝伐珠单抗治疗的不同情况,患者在S0819研究中将会有不同治疗结果贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.原研究设计晚期NSCLC患者N=1313一线、可获得肿瘤组织R紫杉醇卡铂±贝伐珠单抗紫杉醇卡铂西妥昔单抗±贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持西妥昔单抗+贝伐珠单抗维持共同主要研究终点：OSPFS分层因素：是否接受贝伐珠单抗治疗吸烟状态：目前/既往/从不分期：M1avsM1b贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.现研究分层共同主要研究终点：OSPFS晚期NSCLC患者N=1313一线、可获得肿瘤组织紫杉醇卡铂贝伐珠单抗（n=554）紫杉醇卡铂（n=759）西妥昔单抗±西妥昔单抗±贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.贝伐珠单抗排除标准：≥50%鳞状细胞癌；咯血（＞1/2茶匙）；中枢神经系统转移（直到2013年6月被修改）；未愈合的伤口、瘘管、骨折、胃肠道穿孔或脓肿；抗凝治疗，凝血功能障碍，血小板抑制剂或INR＞1.5；贝伐珠单抗也可以由患者或研究者决定不予使用进行亚组分析比较基线特征和治疗结果：使用贝伐珠单抗（BI）vs未使用贝伐珠单抗（BE）肺空洞性病变；出血体质或凝血功能障碍；贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.未接受贝伐珠单抗治疗的原因（n=759）BE-Inappropriate（由研究方案决定的BE组）572（75.4%）≥50%鳞状细胞癌337（44.4%）凝血功能障碍，抗凝治疗，血小板功能抑制206（27.1%）中枢神经系统转移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病变102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的伤口，瘘管，骨折，胃肠道穿孔或脓肿14（1.8%）包含一种以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice（患者或研究者选择的BE组）143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）贝伐单抗+卡铂+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.N事件中位PFS,月95%CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS,月95%CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61(0.54-0.68)P0.000180%100%60%40%20%0%01224364860时间(月)PFS(%)60%HR=0.72(0.64-0.81)P0.00010%01224364860时间(月)OS(%)研究结果研究结论：S0819研究中，使用贝伐珠单抗的晚期NSCLC患者相较于未使用者会有更好的生存获益，此结果和ECOG4599一致腺癌、IV期、PS：0-2主要研究终点：未接受胸腔固定术的患者治疗8周时的MPE控制率次要研究终点：PFS、ORR、DCR贝伐单抗+卡铂+紫杉醇——日本人群研究设计：单臂、II期、多中心晚期、一线NSCLC患者伴恶性胸腔积液（MPE）N=30紫杉醇卡铂贝伐珠单抗PD、死亡或SAE不可耐受UsuiK,etal.LungCancer.2016Sep;99:131-6.贝伐单抗+卡铂+紫杉醇——日本人群UsuiK,etal.LungCancer.2016Sep;99:131-6.Progression-freesurvivalandoverallsurvival:Progression-free(A)andoverall(B)survivalinthestudypopulation.研究结论：贝伐单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLC伴恶性胸腔积液患者有较好的生存获益OSPFSBEYOND研究mPFS=9.2（月）mOS=24.3（月）ECOG4599研究mPFS=6.2（月）mOS=12.3（月）贝伐单抗+紫杉醇Vs.多西他赛背景1：二线化疗治疗NSCLC疗效有限：ORR10-14%；PFS2-3个月[1]；背景2：在体外研究中，紫杉醇和贝伐单抗显示出协