探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路

探索抗血管生成靶向治疗之路目录01抗血管生成是肿瘤治疗的核心02阿帕替尼的临床应用与成果阿帕替尼血管靶向治疗的探索03目录01抗血管生成是肿瘤治疗的核心02阿帕替尼的临床应用与成果阿帕替尼血管靶向治疗的探索03血管生成是肿瘤生长的关键机制HanahanD,etal.Cell.2011Mar4;144(5):646-74.血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续血管生成侵袭&转移促进肿瘤的炎症基因组不稳定性和突变抵抗细胞死亡无限复制避免免疫摧毁细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制血管生成理论的进展历程180019711983&19891787最初描述血管生成byDrJohnHunter里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF31990sFerrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4Terman分离提纯VEGFR251.Ferrara.NatRevCancer2002;2.Folkman.NEJM1971;3.Senger,etal.Science1983;4.FerraraandHenzel.BiochemBiophysResCommun1989;5.B.I.Terman,M.E.Carrion,E.Kovacs,B.A.Rasmussen,R.L.Eddy,T.B.ShowsOncogene,6(9)(1991),p.1677持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关ClinOncol,2001;19:1207-1225.肿瘤前期恶性肿瘤肿瘤生长血管侵犯静息微转移明显转移灶血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段无血管期血管形成开关开启肿瘤血管化肿瘤细胞侵犯血管远端器官种植继发血管形成抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法细胞癌变小肿瘤分泌生长因子诱发新生血管血管新生血管向肿瘤供养血管血管癌细胞通过血管扩散诱发新生血管肿瘤生长肿瘤休眠抗肿瘤血管生成示意图阻断血管生成FolkmanJ.NEnglJMed.1971;285:1182-6.VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。Anna-KarinOlssonetal.NatureReviewsMolecularCellBiology7,359-371(May2006)VEGFR1VEGFR3VEGFR2VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。VEGFR3主要与淋巴管的生成相关。VEGFR2在血管生成中起首要作用VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。HolmesK,etal.CellSignal.2007;19(10):2003-12.胃癌中VEGFR2呈广泛高表达FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.肿瘤的脉管系统中，VEGFR-2的表达是正常情况的5倍2VEGFR2高表达的患者预后不良FerraraN.etal.NatRevCancer.2002Oct;2(10):795-803.VEGFR-2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素，与患者的生存密切相关。抗血管生成的靶向治疗策略抗VEGF/VEGFR的靶向治疗策略：–减少有活性的VEGF的游离浓度–破坏VEGFR信号系统抗VEGF/VEGFR的主要药物类型：–抗VEGF抗体–抗VEGFR抗体–可溶性VEGFR–小分子TKIs抗VEGF/VEGFR的主要药物类型FerraraN,KerbelRS.Nature.2005;438:967-974.配体抑制VEGFR(2)的抗体内皮细胞可溶性VEGFR(VEGF-TRAP)抑制VEGFR(2)的小分子TKIs(e.g.Apatinib)抑制VEGF的抗体VEGF抗VEGF/VEGFR的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF抗体结合和中和游离的VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR抗体通过与受体结合阻断VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGFTrap（AVE0005Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-ßc-kit,Flt-3BAY43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）目录01抗血管生成是肿瘤治疗的核心02阿帕替尼的临床应用与成果阿帕替尼血管靶向治疗的探索03VEGF/VEGFR2是血管生成的关键通路GrotheyA,etal.NatRevClinOncol.2009Sep;6(9):507-18.血管生成淋巴管生成VEGF-AVEGF-R2VEGF家族及其受体作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-110000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:5292.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度阿帕替尼已获CFDA批准批准文号国药准字H20140103（规格0.25g）国药准字H20140104（规格0.375g）国药准字H20140105（规格0.425g）适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受•主要终点：总生存期（OS）•次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）阿帕替尼三线治疗晚期胃癌(N=273)(n=92)A：安慰剂模拟片POQD主要入选标准•二线治疗失败•晚期胃癌患者B：阿帕替尼850mgPOQD(n=181)®疾病进展或符合终止标准随访至死亡80%死亡事件进行统计分析ASCO2014.Abstract#4003阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期ASCO2014.Abstract#4003PPS集中，阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2.6个月分组例数mOS(95%CI)月P值HR(95%CI)阿帕替尼组1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)对照组715.0(4.3-5.9)阿帕替尼有效控制肿瘤进展*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例**疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例疗效指标阿帕替尼组安慰剂组P值中心研究者评价ORR*2.84%0.00%0.1695DCR**42.05%8.79%0.0001独立影像学评价委员会评价ORR*1.70%0.00%0.5532DCR**31.82%10.99%0.0002ASCO2014.Abstract#4003药物ΔPFS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.50.40(0.28-0.59,P0.0001)雷莫卢单抗0.80.483(0.376-0.620,P0.0001)阿帕替尼0.80.444(0.331-0.595,P0.0001)PFS获益：•2线瑞格非尼（VEGFRTKI）、雷莫卢单抗（抗VEGFR2抗体）•3线阿帕替尼（VEGFRTKI）Fuchs,Lancet.2014;383:31.Li,JClinOncol.2014;32:4003[abstrr]三种抗VEGFR药物非头对头比较-PFS2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性药物ΔOS（月）HR（95%CI，P值）瑞格非尼1.30.74(0.51-1.08,P=0.11)雷莫卢单抗1.40.776(0.603-0.998,P=0.047)阿帕替尼1.80.709(0.537-0.937,P=0.0149)INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因：•瑞格非尼疗效欠佳•约60%的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗2015ASCOannualmeeting.三种抗VEGFR药物非头对头比较-OS2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性目录01抗血管生成是肿瘤治疗的核心02阿帕替尼的临床应用与成果阿帕替尼血管靶向治疗的探索03VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达在肿瘤的发展中，VEGF是血管生成的关键驱动因子肿瘤类型血管形成因子与预后差的相关性肺癌VEGFbFGFPD-ECGF正相关正相关/无关正相关直肠癌VEGFbFGFPD-ECGF正相关正相关/无关正相关/负相关乳腺癌VEGFbFGFPD-ECGF正相关无关/负相关正相关口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布组织分布实验结果显示，阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高Dataonfile.组织中YN968水平（ng/ml）Ⅰ期临床研究疗效结果阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况胃癌直结肠癌肺癌乳腺癌鼻咽癌肾癌食管癌肝癌小肠间质瘤左髂窝恶性神经鞘瘤不可评价1711101100CR0000000000PR2200010010SD51534104100PD1712000001未评价即死亡3100000000ORR（%）18.18000100001000DCR（%）63.6687566.71001001001001000总计123257215211Dataonfile.序号研究对象主要研究者方案设计时间节点1晚期肝细胞癌秦叔逵随机、开放、多中心2010.08～2015.042晚期非鳞、非小细胞肺癌张力随机双盲、平行对照、多中心2011.01～2013.053结直肠癌李进随机、开放、单中心2012.07～2015.04阿帕替尼在不同实体瘤中的II期研究简述阿帕替尼治疗晚期肝癌临床研究单臂、随机、开放、多中心临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法主要研究终点：疾病进展时间（TTP）次要研究终点：总生存期（OS），客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），血清甲胎蛋白（AFP）水平，生活质量评分（QoL），药物的安全性晚期肝细胞癌患者（N=121）R阿帕替尼850mgqd（28天为1周期）（N=70）阿帕替尼750mgqd（28天为1周期）（N=51）随访至疾病进展或符合终止标准2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.组别mTTP（月）mOS（月）850mg4.29.7750mg3.39.8P值P0.05P0.05组别第2周期第3周期ORR（%）DCR（%）ORR（%）DCR（%）850mg10.058.68.648.6750mg2.064.70.037.3P值P0.05P0.05P0.05P0.05两组的ORR及DCR比较：治疗晚期肝细胞癌的Ⅱ期有效性结果两组的mTTP及mOS比较：2014ASCOannualmeeting.Abstract4019.不良事件组别合计不良事件n(%)Ⅲ~Ⅴ度不良事件n(%)转氨酶升高850mg7044（62.9）8（11.4）750mg5125（